Farmakološka skupina - Antagonisti receptora za angiotenzin II (AT1-podtip)

Isključeni su lijekovi iz podskupine. Omogućiti

Opis

Antagonisti receptora za angiotenzin II ili AT blokatori1-receptori - jedna od novih skupina antihipertenzivnih lijekova. Kombinira lijekove koji moduliraju funkcioniranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) interakcijom s receptorima za angiotenzin.

RAAS igra važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije i kroničnog zatajenja srca (CHF), kao i brojnih drugih bolesti. Angiotenzini (od angio - vaskularne i tenzio - napetosti) su peptidi nastali u tijelu od angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa2-globulin) krvne plazme, sintetizirane u jetri. Pod utjecajem renina (enzima formiranog u jukstaglomerularnom aparatu bubrega) hidrolizuje se angiotenzinogeni polipeptid koji nema presorsku aktivnost, tvoreći angiotenzin I, biološki neaktivan dekapeptid koji je lako podložan daljnjim transformacijama. Pod djelovanjem enzima koji pretvara angiotenzin (ACE), koji se stvara u plućima, angiotenzin I pretvara se u oktapeptid - angiotenzin II, koji je visokoaktivan endogeni presorski spoj.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS-a. Ima snažan vazokonstriktorni učinak, povećava OPSS, uzrokuje brzi porast krvnog tlaka. Uz to, potiče lučenje aldosterona, a u visokim koncentracijama povećava lučenje antidiuretskog hormona (povećana reapsorpcija natrija i vode, hipervolemija) i uzrokuje simpatičku aktivaciju. Svi ovi učinci pridonose razvoju hipertenzije..

Angiotenzin II se brzo metabolizira (poluvijek - 12 minuta) uz sudjelovanje aminopeptidaze A uz stvaranje angiotenzina III, a zatim pod utjecajem aminopeptidaze N - angiotenzina IV, koji imaju biološku aktivnost. Angiotenzin III potiče proizvodnju aldosterona nadbubrežnim žlijezdama, ima pozitivno inotropno djelovanje. Angiotenzin IV, koji je vjerojatno uključen u regulaciju hemostaze.

Poznato je da uz RAAS sistemskog krvotoka čija aktivacija dovodi do kratkoročnih učinaka (uključujući poput vazokonstrikcije, povišenog krvnog tlaka, lučenja aldosterona) postoje lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima, uklj. u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim žilama. Povećana aktivnost RAAS tkiva određuje dugoročne učinke angiotenzina II, koji se očituju strukturnim i funkcionalnim promjenama u ciljnim organima i dovode do razvoja patoloških procesa poput hipertrofije miokarda, miofibroze, aterosklerotičnih lezija cerebralnih žila, oštećenja bubrega itd..

Sada je pokazano da u ljudi, osim o ACE ovisnom putu za pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II, postoje i alternativni putovi koji uključuju kimaze, katepsin G, tonin i druge serinske proteaze. Kimaze ili proteaze slične kimotripsinu su glikoproteini s molekularnom težinom od oko 30 000. Kimaze imaju visoku specifičnost za angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ACE-ovisni ili alternativni putovi stvaranja angiotenzina II. Tako su u tkivu ljudskog miokarda pronađene srčane proteinske proteine, njihova DNA i mRNA. Štoviše, najveća količina ovog enzima sadržana je u miokardu lijeve klijetke, gdje put kimaze čini više od 80%. Tvorba angiotenzina II ovisna o kemama prevladava u intersticiju miokarda, adventiciji i vaskularnim medijima, dok o ACE ovisi - u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II također može nastati izravno iz angiotenzinogena reakcijama kataliziranim tkivnim aktivatorom plazminogena, toninom, katepsinom G itd..

Smatra se da aktivacija alternativnih putova za stvaranje angiotenzina II igra važnu ulogu u procesima kardiovaskularnog preoblikovanja..

Fiziološki učinci angiotenzina II, poput ostalih biološki aktivnih angiotenzina, ostvaruju se na staničnoj razini pomoću specifičnih receptora za angiotenzin.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova receptora za angiotenzin: AT1, NA2, NA3 i AT4 i tako dalje.

U ljudi su identificirana i najpotpunije proučena dva podtipa membranski vezanih receptora angiotenzina II povezanih s G-proteinima - podtipovi AT1 i AT2.

NA1-receptori su lokalizirani u različitim organima i tkivima, uglavnom u vaskularnim glatkim mišićima, srcu, jetri, nadbubrežnoj kori, bubrezima, plućima, u nekim područjima mozga.

Većina fizioloških učinaka angiotenzina II, uključujući i one štetne, posreduje AT1-receptori:

- suženje arterija, uklj. vazokonstrikcija arteriola bubrežnih glomerula (posebno eferentna), povećani hidraulički tlak u bubrežnim glomerulima,

- povećana reapsorpcija natrija u proksimalnim bubrežnim tubulima,

- lučenje aldosterona pomoću kore nadbubrežne žlijezde,

- lučenje vazopresina, endotelin-1,

- povećano oslobađanje noradrenalina iz simpatičkih živčanih završetaka, aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sustava,

- proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa preoblikovanja krvnih žila i srca.

U arterijskoj hipertenziji u pozadini prekomjerne aktivacije RAAS-a, posredovano AT1-receptorski učinci angiotenzina II izravno ili neizravno pridonose povišenju krvnog tlaka. Uz to, stimulacija ovih receptora popraćena je štetnim učinkom angiotenzina II na kardiovaskularni sustav, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje arterijskih zidova itd..

AT-posredovani učinci angiotenzina II2-receptori su otkriveni tek posljednjih godina.

Veliki broj AT2-receptori se nalaze u tkivima fetusa (uključujući mozak). U postnatalnom razdoblju broj AT2-receptora u ljudskim tkivima se smanjuje. Eksperimentalne studije, posebno na miševima kod kojih je poremećen gen koji kodira AT2-receptora, sugeriraju njihovo sudjelovanje u procesima rasta i sazrijevanja, uključujući staničnu proliferaciju i diferencijaciju, razvoj embrionalnih tkiva, kao i formiranje istraživačkog ponašanja.

NA2-receptori se nalaze u srcu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, bubrezima, nekim dijelovima mozga, reproduktivnim organima, uklj. u maternici, atresirani folikuli jajnika, kao i na kožnim ranama. Pokazalo se da je broj AT2-receptori se mogu povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne žile), infarktom miokarda, zatajenjem srca. Pretpostavlja se da ti receptori mogu biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane stanične smrti (apoptoza).

Nedavna istraživanja pokazuju da kardiovaskularni učinci angiotenzina II posredovani AT2-receptore suprotne učincima izazvanim pobuđivanjem AT1-receptore, i relativno su slabo izraženi. AT stimulacija2-receptore praćene vazodilatacijom, inhibicijom rasta stanica, uklj. suzbijanje proliferacije stanica (stanice endotelnih i glatkih mišića krvožilnog zida, fibroblasti itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga receptora za angiotenzin II tipa II (AT2) kod ljudi i njihov odnos s kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti razumljiv.

Sintetizirani su visoko selektivni AT antagonisti2-receptore (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), koji se koriste u eksperimentalnim istraživanjima RAAS-a.

Ostali receptori za angiotenzin i njihova uloga kod ljudi i životinja slabo su razumljivi..

Podtipovi AT izolirani su iz kulture stanica mezangija štakora1-receptori - AT1a i AT1b, razlikujući se u afinitetu za peptidne agoniste angiotenzina II (ti podtipovi nisu pronađeni u ljudi). AT izoliran iz posteljice štakora1s-podvrsta receptora čija fiziološka uloga još nije jasna.

NA3-receptori s afinitetom za angiotenzin II nalaze se na membranama neurona, njihova funkcija je nepoznata. NA4-receptori se nalaze na endotelnim stanicama. Interakcijom s tim receptorima, angiotenzin IV potiče oslobađanje inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 iz endotela. NA4-receptori se nalaze i na membranama neurona, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, posreduju kognitivne funkcije. Tropičnost prema AT4-receptori, uz angiotenzin IV, i angiotenzin III.

Dugotrajne studije RAAS-a ne samo da su otkrile važnost ovog sustava u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularne patologije, utjecaj na funkcije ciljnih organa, među kojima su najvažniji srce, krvne žile, bubrezi i mozak, već su doveli i do stvaranja lijekova. namjerno djelujući na pojedinačne poveznice RAAS-a.

Znanstvena osnova za stvaranje lijekova koji djeluju blokiranjem receptora za angiotenzin bila je studija inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalna ispitivanja pokazuju da su antagonisti angiotenzina II sposobni blokirati njegovo stvaranje ili djelovanje i na taj način smanjiti aktivnost RAAS inhibitori stvaranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori stvaranja ili aktivnosti ACE, antitijela, antagonisti receptora angiotenzina, uključujući sintetske, nepeptidne spojeve konkretno blokirajući antitijela1-receptori itd..

Prvi blokator receptora za angiotenzin II, uveden u terapijsku praksu 1971. godine, bio je saralazin, peptidni spoj slične građe kao angiotenzin II. Saralazin je blokirao presorski učinak angiotenzina II i smanjio tonus perifernih žila, smanjio sadržaj aldosterona u plazmi i smanjio krvni tlak. Međutim, sredinom 70-ih godina iskustva s upotrebom saralazina pokazale su da on ima svojstva djelomičnog agonista i da u nekim slučajevima daje slabo predvidljiv učinak (u obliku prekomjerne hipotenzije ili hipertenzije). Istodobno, dobar hipotenzivni učinak očitovao se u stanjima povezanim s visokom razinom renina, dok se u pozadini niske razine angiotenzina II ili brzom injekcijom krvnog tlaka povećavao. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, saralazin nije dobio široku praktičnu primjenu.

Početkom 90-ih sintetiziran je prvi nepeptidni selektivni AT antagonist1-receptor, učinkovit kada se uzima oralno - losartan, koji je dobio praktičnu primjenu kao antihipertenzivno sredstvo.

Trenutno se koristi nekoliko sintetičkih nepeptidnih selektivnih antitijela ili se prolaze klinička ispitivanja u svjetskoj medicinskoj praksi.1-blokatori - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan još nisu registrirani u Rusiji).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora za angiotenzin II: prema kemijskoj strukturi, farmakokinetičkim svojstvima, mehanizmu vezanja na receptore itd..

Po kemijskoj strukturi, nepeptidni AT blokatori1-receptore možemo podijeliti u 3 glavne skupine:

- derivati ​​bifenila tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- spojevi bifenil netetrazol - telmisartan;

- nefenilni netetrazolni spojevi - eprosartan.

Prisutnošću farmakološke aktivnosti, AT blokatori1-receptori su podijeljeni u aktivne oblike doziranja i predlijekove. Dakle, sami valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan imaju farmakološko djelovanje, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Uz to, AT1-blokatori se razlikuju ovisno o prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita. Aktivni metaboliti nalaze se u losartanu i tazosartanu. Na primjer, aktivni metabolit losartana, EXP-3174, ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (u pogledu farmakološkog djelovanja, EXP-3174 premašuje losartan za 10-40 puta).

Mehanizmom vezanja na receptore, AT blokatori1-receptori (kao i njihovi aktivni metaboliti) dijele se na konkurentne i nekonkurentne antagoniste angiotenzina II. Dakle, losartan i eprosartan se reverzibilno vežu za AT1-receptore i kompetitivni su antagonisti (tj. pod određenim uvjetima, na primjer, s povećanjem razine angiotenzina II kao odgovor na smanjenje BCC-a, oni se mogu istisnuti sa mjesta vezanja), dok se valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, kao i aktivni metabolit losartana EXP −3174 djeluju kao nekonkurentski antagonisti i nepovratno se vežu za receptore.

Farmakološko djelovanje sredstava ove skupine posljedica je uklanjanja kardiovaskularnih učinaka angiotenzina II, uklj. vazopresor.

Vjeruje se da se antihipertenzivni učinak i drugi farmakološki učinci antagonista receptora za angiotenzin II ostvaruju na nekoliko načina (jedan izravni i nekoliko neizravnih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova u ovoj skupini povezan je s blokadom AT1-receptori. Svi su oni visoko selektivni AT antagonisti.1-receptori. Pokazalo se da njihov afinitet za AT1- premašuje AT2-receptori tisuću puta: za losartan i eprosartan više od 1.000 puta, telmisartan - više od 3 tisuće puta, irbesartan - 8,5 tisuća puta, aktivni metabolit losartana EXP-3174 i kandesartana - 10 tisuća puta, olmesartan - 12 puta, 5 tisuća, valsartan - 20 tisuća puta.

AT blokada1-Receptori sprečavaju razvoj učinaka angiotenzina II, posredovanih od strane ovih receptora, što sprečava štetni učinak angiotenzina II na vaskularni tonus, a prati ga smanjenje povišenog krvnog tlaka. Dugotrajna primjena ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnih učinaka angiotenzina II na vaskularne stanice glatkih mišića, mezangijske stanice, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd..

Poznato je da AT1-receptori stanica jukstaglomerularnog aparata bubrega sudjeluju u regulaciji otpuštanja renina (prema principu negativne povratne sprege). AT blokada1-receptore uzrokuje kompenzacijski porast aktivnosti renina, povećanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd..

U uvjetima povećanog sadržaja angiotenzina II u pozadini AT blokade1-receptora, očituju se zaštitna svojstva ovog peptida koja se ostvaruju stimulacijom AT2-receptora i izraženo u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa itd..

Uz to, u pozadini povećane razine angiotenzina I i II, dolazi do stvaranja angiotenzina- (1-7). Angiotenzin- (1-7) nastaje iz angiotenzina I pod djelovanjem neutralne endopeptidaze i iz angiotenzina II pod djelovanjem prolil endopeptidaze i drugi je RAAS efektorski peptid koji djeluje vazodilatacijski i natriuretički. Učinci angiotenzina- (1-7) posreduju se putem takozvanog, još uvijek nije identificiranog ATx receptori.

Nedavna ispitivanja endotelne disfunkcije kod hipertenzije sugeriraju da bi kardiovaskularni učinci blokatora angiotenzinskih receptora također mogli biti povezani s modulacijom endotela i učincima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda na pozadini AT blokade1-receptora, povećava sintezu ovisnu o endotelu i oslobađanje dušikovog oksida, što pospješuje vazodilataciju, smanjenje agregacije trombocita i smanjenje proliferacije stanica.

Dakle, specifična blokada AT1-receptori omogućuje izražen antihipertenzivni i organoprotektivni učinak. U pozadini AT blokade1-receptora, inhibira se štetni učinak angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za receptore angiotenzina II) na kardiovaskularni sustav i, vjerojatno, očituje se njegov zaštitni učinak (stimuliranjem AT2-receptori), a djelovanje angiotenzina- (1-7) razvija se stimuliranjem ATx -receptori. Svi ovi učinci pridonose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog djelovanja angiotenzina II na krvožilne i srčane stanice..

AT antagonisti1-receptori mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatorskih procesa u simpatičkom živčanom sustavu. Blokiranje presinaptičkih AT-a1-receptori simpatičkih neurona u središnjem živčanom sustavu, inhibiraju oslobađanje noradrenalina i smanjuju stimulaciju adrenergičnih receptora glatkih mišića krvnih žila, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalne studije pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatacijskog djelovanja karakterističniji za eprosartan. Podaci o učinku losartana, irbesartana, valsartana itd. Na simpatički živčani sustav (koji se očitovao u dozama većim od terapijskih) vrlo su kontradiktorni.

Svi blokatori AT receptora1 djelujte postupno, antihipertenzivni učinak razvija se glatko, unutar nekoliko sati nakon uzimanja jedne doze, i traje do 24 sata. Redovitom primjenom izražen terapeutski učinak obično se postiže nakon 2-4 tjedna (do 6 tjedana) liječenja.

Značajke farmakokinetike ove skupine lijekova olakšavaju pacijentima njihovu upotrebu. Ovi se lijekovi mogu uzimati s hranom ili bez nje. Jedna doza dovoljna je da pruži dobar hipotenzivni učinak tijekom dana. Jednako su učinkoviti u bolesnika različitog spola i dobi, uključujući pacijente starije od 65 godina.

Klinička ispitivanja pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visok antihipertenzivni i izražen organoprotektivni učinak, dobru toleranciju. To im omogućuje da se zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima koriste za liječenje bolesnika s kardiovaskularnom patologijom..

Glavna indikacija za kliničku uporabu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje arterijske hipertenzije različite težine. Moguća monoterapija (za blagu arterijsku hipertenziju) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima (za umjerene i teške oblike).

Trenutno se, prema preporukama WHO / IOG (Međunarodno društvo za hipertenziju), prednost daje kombiniranoj terapiji. Najracionalnija za antagoniste receptora angiotenzina II je njihova kombinacija s tiazidnim diureticima. Dodatak diuretika u malim dozama (npr. 12,5 mg hidroklorotiazida) može poboljšati učinkovitost terapije, što dokazuju rezultati randomiziranih multicentričnih ispitivanja. Stvoreni su pripravci koji uključuju ovu kombinaciju - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid) (telicardis + hidroklorotiazid Plus).

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) Pokazale su učinkovitost primjene nekih AT antagonista1-receptore u CHF. Rezultati ovih studija su dvosmisleni, ali općenito ukazuju na visoku učinkovitost i bolju (u usporedbi s ACE inhibitorima) toleranciju.

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija pokazuju da blokatori AT receptora1-podtip ne samo da sprečava procese kardiovaskularnog preoblikovanja, već uzrokuje i obrnuti razvoj hipertrofije lijeve klijetke (LVH). Posebno se pokazalo da je kod dugotrajne terapije losartanom u bolesnika postojala tendencija smanjenja veličine lijeve klijetke u sistoli i dijastoli, povećanja kontraktilnosti miokarda. Regresija LVH primijećena je dugotrajnom primjenom valsartana i eprosartana u bolesnika s arterijskom hipertenzijom. Neki blokatori receptora AT podtipa1 pronašao sposobnost poboljšanja bubrežne funkcije, uklj. s dijabetičkom nefropatijom, kao i pokazatelji središnje hemodinamike u CHF. Do sada je malo kliničkih opažanja u vezi s učinkom tih sredstava na ciljne organe, ali istraživanja na ovom području aktivno se nastavljaju..

Kontraindikacije za uporabu angiotenzinskih blokatora AT1-receptori su individualna preosjetljivost, trudnoća, dojenje.

Podaci dobiveni u pokusima na životinjama pokazuju da agensi koji imaju izravan učinak na RAAS mogu prouzročiti oštećenje fetusa, smrt fetusa i novorođenčeta. Posebno je opasan učinak na fetus u II i III tromjesečju trudnoće, jer mogući razvoj hipotenzije, hipoplazije lubanje, anurije, zatajenja bubrega i smrti u fetusu. Izravne naznake razvoja takvih nedostataka pri uzimanju AT blokatora1-nema receptora, međutim, sredstva ove skupine ne smiju se koristiti tijekom trudnoće, a ako se trudnoća otkrije tijekom razdoblja liječenja, mora se prekinuti.

Nema podataka o sposobnosti AT blokatora1-receptori prodiru u majčino mlijeko žena. Međutim, u pokusima na životinjama utvrđeno je da one prodiru u mlijeko štakora u laktaciji (značajne koncentracije ne samo samih tvari, već i njihovih aktivnih metabolita nalaze se u mlijeku štakora). S tim u vezi, AT blokatori1-receptori se ne koriste u dojilja, a ako je terapija potrebna majci, dojenje se prekida.

Trebali biste se suzdržati od upotrebe ovih lijekova u pedijatrijskoj praksi, jer sigurnost i učinkovitost njihove primjene u djece nisu utvrđene..

Za terapiju AT antagonistima1 receptori za angiotenzin, postoje brojna ograničenja. Potreban je oprez kod bolesnika sa smanjenom BCC i / ili hiponatremijom (tijekom liječenja diureticima, ograničenje unosa soli dijetom, proljev, povraćanje), kao i kod bolesnika na hemodijalizi, jer moguć je razvoj simptomatske hipotenzije. Procjena omjera rizika i koristi nužna je u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom zbog obostrane stenoze bubrežne arterije ili stenoze bubrežne arterije usamljenog bubrega. prekomjerna inhibicija RAAS-a u tim slučajevima povećava rizik od ozbiljne hipotenzije i zatajenja bubrega. Treba ga koristiti s oprezom kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U pozadini oštećene bubrežne funkcije potrebno je nadzirati razinu kalija i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se pacijentima s primarnim hiperaldosteronizmom, jer u ovom su slučaju lijekovi koji inhibiraju RAAS neučinkoviti. Nema dovoljno podataka o primjeni u bolesnika s teškom bolešću jetre (na primjer, s cirozom).

Do sada prijavljene nuspojave s antagonistima receptora za angiotenzin II obično su blage, prolazne i rijetko nalažu prekid terapije. Ukupna učestalost nuspojava usporediva je s placebom, što dokazuju rezultati placebom kontroliranih studija. Najčešći štetni učinci su glavobolja, vrtoglavica, općenita slabost itd. Antagonisti receptora angiotenzina ne utječu izravno na metabolizam bradikinina, tvari P, drugih peptida i kao rezultat toga ne uzrokuju suhi kašalj koji se često javlja tijekom liječenja ACE inhibitorima.

Pri uzimanju lijekova ove skupine nema učinka hipotenzije prve doze koja se javlja kod uzimanja ACE inhibitora, a naglo otkazivanje nije popraćeno razvojem povratne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebom kontroliranih studija pokazuju visoku učinkovitost i dobru podnošljivost AT antagonista1-receptori za angiotenzin II. Međutim, iako je njihova uporaba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim učincima njihove uporabe. Prema stručnjacima WHO / MTF, njihova upotreba za liječenje arterijske hipertenzije savjetuje se u slučaju netolerancije na ACE inhibitore, posebno u slučaju indikacije povijesti kašlja uzrokovane ACE inhibitorima.

U tijeku su brojne kliničke studije, uklj. i multicentrični, posvećeni proučavanju djelotvornosti i sigurnosti primjene antagonista receptora angiotenzina II, njihovom utjecaju na smrtnost, trajanje i kvalitetu života bolesnika, u usporedbi s antihipertenzivnim lijekovima i drugim lijekovima u liječenju arterijske hipertenzije, kroničnog zatajenja srca, ateroskleroze itd..

Popis lijekova antagonista receptora za angiotenzin 2

Blokatori angiotenzin 2 receptora ili sartani farmakološka su skupina lijekova koja se najčešće koristi u medicini za liječenje hipertenzije i stabiliziranje povišenog krvnog tlaka. U većini slučajeva liječnici pacijentima prepisuju blokatore angiotenzin II receptora u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima..

Mehanizam djelovanja i terapijski učinci

Mehanizam djelovanja blokatora angiotenzinskih receptora (ARB) je sposobnost ove skupine lijekova da suzbije stupanj aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron, koji je odgovoran za količinu krvi koja cirkulira u ljudskom tijelu i krvni tlak..

Lijekovi antagonisti angiotenzinskih receptora karakterizirani su sljedećim terapijskim učincima:

  • Akcija vazodilatatora;
  • Smanjenje razine uzbudne aktivnosti središnjeg živčanog sustava;
  • Prevencija patoloških promjena u strukturnoj strukturi srčanog mišića, krvožilnih zidova;
  • Suzbijanje procesa proizvodnje hormona, renina, aldosterona, adrenalina, koji doprinose sužavanju krvnih žila i povišenju krvnog tlaka;
  • Smanjen vaskularni tonus;
  • Smanjenje pokazatelja hipertrofije srčanog mišića;
  • Poboljšanje funkcije miokarda.

Antagonisti receptora za angiotenzin 2 pomažu u izbjegavanju takvih po život opasnih komplikacija karakterističnih za hipertenziju kao što su srčani napadi, moždani udar, kronično zatajenje srca, ateroskleroza. Imaju blagotvoran učinak na stanje i rad bubrežnog aparata.

ARB se često propisuju hipertenzivnim bolesnicima s netolerancijom na ACE inhibitore.

ARB klasifikacija

Inhibitori receptora za angiotenzin 2 razlikuju se u pogledu farmakološkog djelovanja, strukturne strukture, karakteristika interakcija lijekova.

Postoji određena klasifikacija ove skupine lijekova, predstavljena u obliku tablice..

Značajke klasifikacije
Imena lijekova
Mehanizam farmakološke interakcijeNekonkurentno ili konkurentnoOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Kemijski sastavNeheterociklički spojevi, derivati ​​nefenil ili bifenil tetrazolValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
Razina terapijske aktivnostiAktivni lijekovi i predlijekoviAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Metabolički učinci

Inhibitori pripravaka angiotenzinskih receptora karakterizirani su prisutnošću urikozuričnih svojstava koja doprinose ubrzanom izlučivanju mokraćne kiseline iz pacijentovog tijela, koristeći bubrežni aparat, zajedno s urinom.

Zbog ove kvalitete, ARB-ovi značajno povećavaju učinkovitost diuretičkih lijekova..

Sljedeći metabolički učinci također su karakteristični za antagoniste receptora angiotenzina 2:

  1. Protuupalna svojstva;
  2. Smanjenje pokazatelja sadržaja masnih kiselina u tijelu;
  3. Smanjena razina triglicerida.

Sartani povećavaju osjetljivost struktura perifernog tkiva na učinke inzulina na staničnoj razini, što je zbog njihovih simpatolitičkih svojstava, širenja krvnih žila.

Iz tog se razloga ova skupina lijekova koristi u medicinskom području, kako bi se spriječio dijabetes melitus i daljnji razvoj patološkog procesa..

Farmakokinetičke značajke lijekova

Blokatori angiotenzinskih receptora imaju dobru bioraspoloživost, brzo djelovanje i produljeni hipotenzivni učinak. ARB imaju izravni učinak na regulatorne sustave ljudskog tijela koji su odgovorni za razvoj i napredovanje srčanih bolesti i povišenje krvnog tlaka. Preporuča se piti tablete jednom dnevno..

Maksimalna koncentracija aktivnih tvari u krvi opaža se nakon pola sata do 4 sata, od trenutka uzimanja lijeka.

Izlučuju se iz tijela, uglavnom uz pomoć jetre (u obliku metabolita), a dijelom i kroz bubrežni aparat, zbog čega su dopušteni za upotrebu u bolesnika s dijagnosticiranom bubrežnom disfunkcijom.

Poluvrijeme, ovisno o vrsti lijeka, traje od 5 sati do dana..

Indikacije i kontraindikacije

Medicinski stručnjaci preporučuju pacijentima uzimanje lijekova - inhibitora receptora angiotenzina II u prisutnosti sljedećih kliničkih indikacija:

  • Arterijska hipertenzija;
  • Disfunkcija lijeve klijetke sistoličke prirode;
  • Zatajenje srca, koje se javlja u kroničnom obliku;
  • Hipertonična bolest;
  • Hipertrofija komore lijevog srca;
  • Povijest bolesnika s nedavnim infarktom miokarda;
  • Dijabetes melitus s istodobnom nefroprotektivnom funkcijom.

Za kardijalne patologije, hipertenziju, ARB pomažu značajno smanjiti vjerojatnost poremećene cirkulacije krvi u mozgu, što dovodi do moždanog udara.

U bolesnika s dijagnosticiranim dijabetesom melitusom, blokatori angiotenzinskih receptora omogućuju izbjegavanje razvoja patologija i disfunkcije bubrežnog aparata.

Upotreba blokatora angiotenzinskih receptora strogo je zabranjena u sljedećim slučajevima:

  • Bilateralna stenoza bubrežne arterije;
  • Individualna netolerancija i preosjetljivost na tvari sadržane u pripravcima;
  • Hipotonična bolest (stalno nizak krvni tlak);
  • Maloljetna dob pacijenta;
  • Trudnoća;
  • Dojenje;
  • Arterijska stenoza jednog bubrega.

ARB se propisuju s velikim oprezom u bolesnika s hiperkalemijom, ishemijskom bolešću, kolestazom, čirima probavnog trakta, stenozom mitralnog ili aortnog zaliska..

Nuspojave

Antagonisti receptora za angiotenzin II smatraju se jednim od najsigurnijih antihipertenzivnih lijekova. Međutim, kod liječenja ovim lijekovima mogu se pojaviti sljedeće nuspojave:

  • Glavobolja;
  • Dispneja;
  • Svrbež kože;
  • Proljev;
  • Osip na koži alergijske prirode;
  • Mučnina;
  • Bolni osjećaji lokalizirani u trbuhu;
  • Vrtoglavica;
  • Podbulost.

Ako se prekorači preporučena doza lijeka ili u kombinaciji s diureticima, postoji mogućnost prekomjernog smanjenja krvnog tlaka, hipotonične krize.

U bolesnika s dijagnosticiranom bubrežnom disfunkcijom, stenozom bubrežne arterije, ARB mogu uzrokovati hiperkalemiju, koja se uklanja prilagodbom dnevne doze lijeka.

Farmakološka kompatibilnost

Lijekovi za blokadu receptora angiotenzina dobro djeluju s Digoxinom, Farfaminom, diureticima.

Kombinacija s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, simpatomimetičkim lijekovima, estrogenima, značajno smanjuje antihipertenzivni učinak ARB-a.

Istodobna primjena blokatora angiotenzinskih receptora s većinom diuretika, antihipertenzivnih lijekova, može izazvati nagli pad krvnog tlaka, razvoj hipotonične krize, arterijsku hipotenziju.

Kombinacija ARB-a s lijekovima koji sadrže kalij i diureticima koji štede kalij dovodi do hiperkalemije.

Kada se koriste blokatori receptora za angiotenzin 2 s lijekom Digoxin, mora se imati na umu da takva kombinacija povećava koncentraciju aktivnih tvari lijekova u krvi, pa je stoga potrebna prilagodba doziranja.

Suprotno tome, varfarin smanjuje razinu ARB-a i sugerira veće doze antagonista receptora za angiotenzin II.

Blokatori angiotenzinskih receptora nisu kompatibilni s alkoholnim pićima i lijekovima koji sadrže alkohol.

Unatoč činjenici da se inhibitori angiotenzin 2 receptora često koriste kao jedna od komponenti složene terapije, samo kvalificirani stručnjak treba odabrati kombinaciju lijekova, njihovu dozu, režim doziranja i trajanje terapijskog tečaja, uzimajući u obzir sve značajke određenog kliničkog slučaja!

Popis osnovnih lijekova (trgovačka imena)

Na modernom farmaceutskom tržištu dostupan je širok izbor antagonista receptora za angiotenzin II. Skrećemo vam pozornost popis najpopularnijih i najučinkovitijih lijekova koji pripadaju ovoj farmakološkoj skupini:

  • Irbesartan (Irsar, Aprovel) - nije prikladan za liječenje bolesnika s bubrežnom disfunkcijom koji su podvrgnuti operaciji transplantacije bubrega;
  • Telmisartan (Mikardis tablete, Telsartan) - ima nefroprotektivna svojstva, sprječava razvoj cerebrovaskularnih nesreća koje dovode do moždanog udara;
  • Candesartan (Xarten, Angiakand) učinkovit je lijek koji utječe na središnji živčani sustav, što je važno uzeti u obzir prilikom vožnje;
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, Valsakor) - učinkovit u liječenju bolesnika koji su imali infarkt miokarda;
  • lijek Losartan (Lozap, Lorista, Vasotens) najpopularniji je lijek, karakteriziran prisutnošću dodatnih urikozuričnih svojstava.

Blokatori receptora za angiotenzin 2 učinkoviti su lijekovi za normalizaciju krvnog tlaka, liječenje hipertenzije. Unatoč malom rasponu kontraindikacija i mogućih nuspojava, ARB lijekove treba uzimati samo prema uputama liječnika!

Blokatori angiotenzin II receptora

Glavne indikacije:

  • Hipertenzija
  • Kronično zatajenje srca

Najčešće nuspojave: vrtoglavica, umor, prekomjerni pad krvnog tlaka (uglavnom u kombinaciji s diureticima).

Glavne kontraindikacije: trudnoća, dojenje, individualna netolerancija.

Značajke: blokatori receptora za angiotenzin II - jedna od najnovijih i najmodernijih skupina antihipertenzivnih lijekova. Po svom mehanizmu djelovanja slični su ACE inhibitorima i sprječavaju interakciju snažne vazokonstriktorne tvari angiotenzin II sa stanicama našeg tijela.

Budući da angiotenzin ne može imati svoj učinak, žile se ne sužavaju i krvni tlak ne raste. Ova se skupina lijekova dobro podnosi i ima malo nuspojava. Svi blokatori receptora za angiotenzin II djeluju dugoročno, učinak snižavanja krvnog tlaka traje 24 sata. U pravilu, prilikom uzimanja lijekova ove skupine, razina krvnog tlaka se ne smanjuje ako je u granicama normale..

Važne informacije za pacijenta:

Ne očekujte trenutno hipotenzivno djelovanje blokatora receptora za angiotenzin II. Trajno smanjenje krvnog tlaka pojavljuje se nakon 2-4 tjedna liječenja i pojačava se za 6-8 tjedana terapije.

Režim liječenja ovim lijekovima smije propisati samo liječnik. Reći će vam koje lijekove treba dodatno koristiti u razdoblju kada se tijelo prilagodi blokatorima receptora za angiotenzin II.

Trgovački naziv lijekaRaspon cijena (Rusija, rub.)Značajke lijeka koje je važno da pacijent zna
Djelatna tvar: Losartan
Blocktran (Pharmstandard)

Vasotenz

Cozaar (Merck Sharp & Dome)

Lozap

Lozarel

Losartan (Teva)

Lorista (Krka)

Prezartan (IPKA)

Jedan od najčešće korištenih i dobro proučavanih lijekova u ovoj skupini. Uklanja mokraćnu kiselinu iz tijela, stoga je vrlo pogodna za ljude kod kojih se hipertenzija kombinira s povećanom razinom mokraćne kiseline u krvi i gihtu. Ima sposobnost očuvanja funkcije bubrega, uključujući i bolesnike s dijabetesom. Može poboljšati pamćenje i pozitivno utjecati na potenciju muškaraca. Često se koristi zajedno s diureticima.
Aktivni sastojak: Eprosartan
Teveten (Abbott)720,9-1095Ima dodatni vazodilatacijski učinak, pa stoga lijek ima prilično moćan hipotenzivni učinak.
Aktivni sastojak: Candesartan
Atacand

(Astra Zeneca)

977-2724Ima izražen i vrlo dugoročan učinak koji traje dan ili više. Redovitom primjenom djeluje zaštitno na bubrege i sprječava razvoj moždanog udara.
Aktivni sastojak: Telmisartan
Mikardis

Ingelheim)

435-659Dobro proučavani lijek koji štiti bubrege bolesnika s dijabetesom melitusom i sprječava razvoj komplikacija hipertenzije poput srčanog i moždanog udara.
Aktivni sastojak: Irbesartan
Aprovel

Irbesartan (Kern Pharma)

Suvremeni lijek koji ima prednosti u slučajevima kada se hipertenzija kombinira s kroničnim zatajenjem srca i dijabetesom melitusom.
Aktivni sastojak: Valsartan
Walz (Actavis)

Valsafors (Pharmaplant)

Valsakor (KRKA)

Diovan

Nortivan

(Gedeon Richter)

Pogodno za pacijente s hipertenzijom koji su imali infarkt miokarda. Lijek se preporučuje s oprezom koristiti vozačima vozila i ljudima čija profesija zahtijeva povećanu koncentraciju pažnje..

Imajte na umu da je samo-liječenje opasno po život, obratite se svom liječniku za savjet o uporabi bilo kojih lijekova.

Antagonisti receptora za angiotenzin II. Putovi tvorbe i receptori. Glavni učinci. Indikacija, kontraindikacija i nuspojave. Popis lijekova.

1998. obilježena je 100. godišnjica otkrića renina od strane švedskog fiziologa R. Tigerstedta. Gotovo 50 godina kasnije, 1934. godine, Goldblatt i koautori, koristeći model hipertenzije ovisne o reninu, prvi su puta dokazali ključnu ulogu ovog hormona u regulaciji krvnog tlaka. Sinteza angiotenzina II, Brown-Menendez (1939) i Page (1940), bio je još jedan korak prema procjeni fiziološke uloge sustava renin-angiotenzin. Razvoj prvih inhibitora renin-angiotenzinskog sustava u 70-ima (teprotid, saralazin, a zatim kaptopril, enalapril, itd.) Omogućio je prvi put utjecaj na funkcije ovog sustava. Sljedeći razvoj bio je stvaranje spojeva koji selektivno blokiraju receptore za angiotenzin II. Njihova selektivna blokada je suštinski nov pristup uklanjanju negativnih učinaka aktivacije sustava renin-angiotenzin. Stvaranje ovih lijekova otvorilo je nove perspektive u liječenju hipertenzije, zatajenja srca, dijabetičke nefropatije..

Putovi stvaranja angiotenzina II

U skladu s klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzinskog sustava, angiotenzin II, nastaje u sustavnoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biokemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i skupina stručnjaka iz Clevelanda ustanovili su da se angiotenzin u cirkulirajućoj krvi nalazi u dva oblika: u obliku decapeptida i oktapeptida, kasnije nazvanih angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat njegovog cijepanja od angiotenzinogena koji proizvode stanice jetre. Reakcija se provodi pod utjecajem renina. Nakon toga, ovaj neaktivni dekaptid je izložen ACE-u i u procesu kemijske transformacije pretvara se u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je moćan vazokonstriktorni faktor..

Uz angiotenzin II, fiziološki učinci sustava renin-angiotenzin posreduju i nekoliko drugih biološki aktivnih tvari. Najvažniji od njih je angiotenzin (1-7), koji nastaje uglavnom iz angiotenzina I i (u manjoj mjeri) iz angiotenzina II. Heptapeptid (1-7) ima vazodilatacijski i antiproliferativni učinak. Ne utječe na izlučivanje aldosterona, za razliku od angiotenzina II..

Pod utjecajem proteinaza stvara se još nekoliko aktivnih metabolita iz angiotenzina II - angiotenzina III, ili angiotenzina (2-8) i angiotenzina IV, ili angiotenzina (3-8). Procesi koji povećavaju krvni tlak povezani su s angiotenzinom III - stimulacijom receptora za angiotenzin i stvaranjem aldosterona.

Studije u posljednja dva desetljeća pokazale su da se angiotenzin II stvara ne samo u sustavnoj cirkulaciji, već i u raznim tkivima, gdje se nalaze sve komponente sustava renin-angiotenzin (angiotenzinogen, renin, ACE, receptori za angiotenzin), kao i ekspresija gena za renin i angiotenzin II.... Važnost tkivnog sustava posljedica je vodeće uloge u patogenetskim mehanizmima nastanka bolesti kardiovaskularnog sustava na razini organa..

U skladu s konceptom dvokomponentne prirode sistema renin-angiotenzin, sistemskoj poveznici dodijeljena je vodeća uloga u njezinim kratkoročnim fiziološkim učincima. Veza tkiva renin-angiotenzinskog sustava pruža dugoročni učinak na funkciju i strukturu organa. Vazokonstrikcija i oslobađanje aldosterona kao odgovor na stimulaciju angiotenzinom neposredne su reakcije koje se javljaju u roku od nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom potpore cirkulaciji nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena. Ostali učinci - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tijekom dugog razdoblja. Za patogenezu kroničnih bolesti kardiovaskularnog sustava sporiji odgovori na razini tkiva važniji su od brzih, provedenih sistemskom vezom sustava renin-angiotenzin..

Uz ACE-ovisnu konverziju angiotenzina I u angiotenzin II, uspostavljeni su alternativni putovi njegovog stvaranja. Utvrđeno je da se akumulacija angiotenzina II nastavlja, unatoč gotovo potpunoj blokadi ACE uz pomoć njegovog inhibitora enalaprila. Potom je utvrđeno da se na razini tkivne veze sustava renin-angiotenzin formira angiotenzin II bez sudjelovanja ACE. Konverzija angiotenzina I u angiotenzin II provodi se uz sudjelovanje ostalih enzima - tonina, kimaza i katepsina. Te specifične proteinaze sposobne su ne samo pretvoriti angiotenzin I u angiotenzin II, već i cijepati angiotenzin II izravno iz angiotenzinogena, bez sudjelovanja renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju putovi stvaranja angiotenzina II neovisno o ACE. Dakle, u miokardu čovjeka oko 80% nastaje bez sudjelovanja ACE.

U bubrezima je sadržaj angiotenzina II dva puta veći od sadržaja njegovog supstrata angiotenzina I, što ukazuje na prevalenciju alternativne tvorbe angiotenzina II izravno u tkivima organa..

Receptori za angiotenzin II

Glavni učinci angiotenzina II ostvaruju se njegovom interakcijom sa određenim staničnim receptorima. Trenutno je identificirano nekoliko vrsta i podtipova receptora za angiotenzin: AT1, AT2, AT3 i AT4. U ljudi se nalaze samo receptori AT1, - i AT2. Prva vrsta receptora podijeljena je u dvije podvrste - AT1A i AT1B. Prije se vjerovalo da su podtipovi AT1A i AT2B dostupni samo životinjama, ali sada su identificirani kod ljudi. Funkcije ovih izoforma nisu potpuno jasne. AT1A receptori prevladavaju u vaskularnim stanicama glatkih mišića, srcu, plućima, jajnicima i hipotalamusu. Prevladavanje receptora AT1A u vaskularnim glatkim mišićima ukazuje na njihovu ulogu u procesima vazokonstrikcije. Zbog činjenice da AT1B receptori prevladavaju u nadbubrežnim žlijezdama, maternici, prednjoj hipofizi, može se pretpostaviti da su uključeni u procese hormonalne regulacije. Pretpostavlja se prisutnost AT1C, podtipa receptora kod glodavaca, ali njihova točna lokalizacija nije utvrđena.

Poznato je da se svi kardiovaskularni i izvankardijalni učinci angiotenzina II posreduju uglavnom putem AT1 receptora..

Nalaze se u tkivima srca, jetre, mozga, bubrega, nadbubrežnih žlijezda, maternice, endotelnih i glatkih mišićnih stanica, fibroblastima, makrofagima, perifernim simpatičkim živcima, u srčanom provodnom sustavu.

O AT2 receptorima se zna mnogo manje nego o AT1 receptorima. AT2 receptor prvi je put kloniran 1993. godine i utvrđena je njegova lokalizacija na X kromosomu. U odraslom tijelu, AT2 receptori prisutni su u visokim koncentracijama u medulli nadbubrežne žlijezde, u maternici i jajnicima, a nalaze se i u vaskularnom endotelu, srcu i raznim dijelovima mozga. U embrionalnim tkivima AT2 receptori su zastupljeni mnogo šire nego u odraslih i u njima prevladavaju. Ubrzo nakon rođenja, AT2 receptor se "isključuje" i aktivira u određenim patološkim stanjima, poput ishemije miokarda, zatajenja srca i vaskularnih oštećenja. Činjenica da su AT2 receptori najzastupljeniji u fetalnim tkivima i njihova koncentracija naglo opada u prvim tjednima nakon rođenja ukazuje na njihovu ulogu u procesima povezanim s rastom, diferencijacijom i razvojem stanica..

Smatra se da AT2 receptori posreduju u apoptozi programiranoj staničnoj smrti, što je prirodna posljedica procesa njene diferencijacije i razvoja. Zbog toga stimulacija AT2 receptora djeluje antiproliferativno..

AT2 receptori smatraju se fiziološkom protutežom AT1 receptorima. Očigledno kontroliraju prekomjerni rast posredstvom AT1 receptora ili drugih čimbenika rasta, a također uravnotežuju vazokonstriktorni učinak stimulacije AT1 receptora..

Vjeruje se da je glavni mehanizam vazodilatacije nakon stimulacije AT2 receptora stvaranje dušikovog oksida (NO) od vaskularnog endotela..

Učinci angiotenzina II

Srce

Učinak angiotenzina II na srce provodi se izravno i neizravno - povećanjem simpatičke aktivnosti i koncentracije aldosterona u krvi, povećanjem naknadnog opterećenja uslijed vazokonstrikcije. Izravni učinak angiotenzina II na srce sastoji se u inotropnom učinku, kao i u porastu rasta kardiomiocita i fibroblasta, što doprinosi hipertrofiji miokarda.

Angiotenzin II uključen je u napredovanje srčanog zatajenja, uzrokujući takve štetne učinke kao što je povećano pred- i naknadno opterećenje miokarda kao rezultat suženja vena i suženja arteriola, nakon čega slijedi povećanje venskog povratka krvi u srce i porast sistemskog vaskularnog otpora; zadržavanje tekućine u tijelu o aldosteronu, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi; aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sustava i poticanje proliferacije i fibroelastoze u miokardu.

Plovila

U interakciji s AT, vaskularnim receptorima, angiotenzin II djeluje vazokonstriktorski, što dovodi do povećanja krvnog tlaka.

Hipertrofija i hiperplazija stanica glatkih mišića, hiperprodukcija kolagena vaskularnom stijenkom, stimulacija sinteze endotelina i inaktivacija opuštanja krvnih žila posredovanih NO-om također doprinose povećanju OPSS-a..

Vazokonstriktivni učinci angiotenzina II u različitim dijelovima vaskularnog korita nisu jednaki. Najizraženija vazokonstrikcija zbog učinka na AT, -receptore opaža se u posudama peritoneuma, bubrega i kože. Manje značajan vazokonstriktorni učinak očituje se u žilama mozga, plućima, srcu i skeletnim mišićima.

Bubreg

Bubrežni učinci angiotenzina II igraju bitnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka. Aktivacija AT1 receptora u bubrezima potiče zadržavanje natrija, a time i zadržavanje tekućine u tijelu. Taj se postupak ostvaruje povećanjem sinteze aldosterona i izravnim djelovanjem angiotenzina II na proksimalni silazni tubul nefrona.

Bubrežne žile, posebno eferentne arteriole, izuzetno su osjetljive na angiotenzin II. Povećavajući otpor aferentnih bubrežnih žila, angiotenzin II uzrokuje smanjenje protoka bubrežne plazme i smanjenje brzine glomerularne filtracije, a sužavanje eferentnih arteriola doprinosi povećanju glomerularnog tlaka i pojavi proteinurije.

Lokalna tvorba angiotenzina II presudno utječe na regulaciju bubrežne funkcije. Djeluje izravno na bubrežne tubule, povećavajući reapsorpciju Na +, pridonosi kontrakciji mezangijskih stanica, što smanjuje ukupnu površinu glomerula.

Živčani sustav

Učinci zbog utjecaja angiotenzina II na središnji živčani sustav očituju se središnjim i perifernim reakcijama. Učinak angiotenzina na središnje strukture uzrokuje povišenje krvnog tlaka, potiče oslobađanje vazopresina i adrenokortikotropnog hormona. Aktivacija receptora za angiotenzin u perifernom živčanom sustavu dovodi do povećane simpatičke neurotransmisije i inhibicije ponovnog unosa noradrenalina u živčane završetke.

Ostali vitalni učinci angiotenzina II su stimulacija sinteze i oslobađanje aldosterona u glomerularnoj zoni nadbubrežnih žlijezda, sudjelovanje u procesima upale, aterogenezi i regeneraciji. Sve ove reakcije igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sustava..

Lijekovi koji blokiraju receptor za angiotenzin II

Pokušaji postizanja blokade renin-angiotenzinskog sustava na razini receptora poduzimani su već dulje vrijeme. 1972. sintetiziran je peptidni antagonist angiotenzina II saralazin, ali nije našao terapijsku uporabu zbog kratkog poluvijeka, djelomičnog djelovanja agonista i potrebe za intravenskom primjenom. Temelj za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora receptora za angiotenzin bilo je istraživanje japanskih znanstvenika koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. skupina istraživača predvođena R. Timmermansom sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nove skupine antihipertenzivnih lijekova. Koristi se u klinici od 1994. godine.

Nakon toga su sintetizirani brojni blokatori AT1 receptora, ali trenutno je klinički primijenjeno samo nekoliko lijekova. Razlikuju se u bioraspoloživosti, razini apsorpcije, raspodjeli tkiva, brzini eliminacije, prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita..

Glavni učinci blokatora receptora AT1

Učinci antagonista angiotenzina II posljedica su njihove sposobnosti vezanja na specifične receptore potonjeg. Imajući visoku specifičnost i sprječavajući djelovanje angiotenzina II na razini tkiva, ovi lijekovi pružaju potpuniju blokadu renin-angiotenzinskog sustava u usporedbi s ACE inhibitorima. Prednost blokatora receptora AT1 u odnosu na ACE inhibitore je također nepostojanje povećanja razine kinina tijekom njihove primjene. Time se izbjegavaju neželjene nuspojave uzrokovane nakupljanjem bradikinina, poput kašlja i angioedema..

Blokada AT1 receptora antagonistima angiotenzina II dovodi do suzbijanja njegovih glavnih fizioloških učinaka:

  • vazokonstrikcija
  • sinteza aldosterona
  • oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
  • oslobađanje vazopresina
  • usporavajući proces hipertrofije i proliferacije u krvožilnom zidu i miokardu

Hemodinamički učinci

Glavni hemodinamski učinak blokatora receptora AT1 je vazodilatacija i, prema tome, smanjenje krvnog tlaka..

Antihipertenzivna učinkovitost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti sustava renin-angiotenzin: u bolesnika s visokom aktivnošću renina djeluju snažnije.

Mehanizmi pomoću kojih antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularni otpor su sljedeći:

  • suzbijanje vazokonstrikcije i hipertrofije krvožilnog zida uzrokovane angiotenzinom II
  • smanjenje reapsorpcije Na + zbog izravnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i smanjenjem oslobađanja aldosterona
  • uklanjanje simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
  • regulacija baroreceptorskih refleksa inhibiranjem struktura sustava renin-angiotenzin u moždanom tkivu
  • povećanje sadržaja angiotenzina, koji potiče sintezu vazodilatatornih prostaglandina
  • smanjeno oslobađanje vazopresina
  • modulacijski učinak na vaskularni endotelij
  • povećana proizvodnja dušikovog oksida u endotelu uslijed aktivacije AT2 receptora i bradikininskih receptora povećanom razinom cirkulirajućeg angiotenzina II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugoročni antihipertenzivni učinak koji traje 24 sata. Očituje se nakon 2-4 tjedna terapije, a maksimum doseže za 6-8 tjedana liječenja. Većina lijekova ima smanjenje krvnog tlaka ovisno o dozi. Ne remete mu uobičajeni dnevni ritam. Dostupna klinička opažanja ukazuju da dugotrajna primjena blokatora angiotenzinskih receptora (tijekom dvije godine ili više) ne razvija rezistenciju na njihovo djelovanje. Otkazivanje liječenja ne dovodi do "ponovnog" porasta krvnog tlaka. Blokatori AT1 receptora ne snižavaju krvni tlak ako je u granicama normale.

U usporedbi s antihipertenzivnim lijekovima drugih klasa, primijećeno je da blokatori AT1 receptora, koji imaju sličan antihipertenzivni učinak, uzrokuju manje nuspojava i pacijenti ih bolje podnose.

Djelovanje na miokardij

Smanjenje krvnog tlaka kada se koriste blokatori AT1 receptora nije popraćeno porastom broja otkucaja srca. To može biti posljedica smanjenja periferne simpatičke aktivnosti i središnjeg djelovanja lijekova uslijed inhibicije aktivnosti tkivne veze sustava renin-angiotenzin na razini moždanih struktura.

Od posebne je važnosti blokada aktivnosti ovog sustava izravno u miokardu i krvožilnom zidu, što pridonosi regresiji hipertrofije miokarda i krvožilnog zida. Blokatori AT1 receptora ne samo da inhibiraju čimbenike rasta čije se djelovanje posreduje aktivacijom AT1 receptora, već djeluju i na AT2 receptore. Suzbijanje AT1 receptora pojačava stimulaciju AT2 receptora zbog povećanja sadržaja angiotenzina II u krvnoj plazmi. Stimulacija AT2 receptora usporava rast i hiperplaziju vaskularnih glatkih mišića i endotelnih stanica, a također suzbija sintezu kolagena fibroblastima.

Učinak blokatora receptora AT1 na procese hipertrofije i preoblikovanja miokarda ima terapijsku važnost u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze u bolesnika s bolestima koronarnih arterija. Eksperimentalne studije pokazale su da lijekovi ove klase povećavaju koronarnu rezervu. To je zbog činjenice da fluktuacije u koronarnom krvotoku ovise o tonu koronarnih žila, dijastoličkom perfuzijskom tlaku, krajnjem dijastoličkom tlaku u LV - čimbenicima moduliranim antagonistima angiotenzina II. Blokatori AT1 receptora također neutraliziraju sudjelovanje angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotske lezije srčanih žila.

Učinci na bubrege

Bubreg je ciljni organ kod hipertenzije, na čiju funkciju značajno utječu blokatori AT1 receptora. Blokada AT1 receptora u bubrezima pomaže smanjiti tonus eferentnih arteriola i povećati protok bubrežne plazme. U ovom se slučaju brzina glomerularne filtracije ne mijenja ili povećava.

Blokatori AT1 receptora, potičući širenje eferentnih bubrežnih arteriola i smanjenje intraglomerularnog tlaka, kao i suzbijanje bubrežnih učinaka angiotenzina II (povećana reapsorpcija natrija, poremećena funkcija mesangijskih stanica, aktivacija procesa glomerularne skleroze), sprječavaju napredovanje bubrežnog zatajenja. Zbog selektivnog smanjenja tona eferentnih arteriola i posljedično smanjenja intraglomerularnog tlaka, lijekovi smanjuju proteinuriju u bolesnika s hipertenzivnom i dijabetičnom nefropatijom..

Međutim, moramo imati na umu da u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije blokatori AT1 receptora mogu uzrokovati povećanje razine kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega..

Blokada AT-receptora ima umjereni natriuretski učinak izravnim suzbijanjem reapsorpcije natrija u proksimalnom tubulu, kao i inhibiranjem sinteze i otpuštanja aldosterona. Smanjena reapsorpcija natrija posredstvom aldosterona u distalnom tubulu pridonosi nekom diuretičkom učinku.

Losartan, jedini blokator receptora AT1, ima urikozurični učinak koji ovisi o dozi. Ovaj učinak ne ovisi o aktivnosti sustava renin-angiotenzin i uporabi kuhinjske soli. Njegov mehanizam još nije potpuno jasan..

Živčani sustav

Blokatori AT-receptora usporavaju neurotransmisiju, inhibirajući perifernu simpatičku aktivnost blokiranjem presinaptičkih adrenergičnih receptora. Eksperimentalnom intracerebralnom primjenom lijekova potiskuju se središnji simpatički odgovori na razini paraventrikularnih jezgri. Kao rezultat djelovanja na središnji živčani sustav, oslobađanje vazopresina se smanjuje, osjećaj žeđi se smanjuje.

Indikacije za uporabu blokatora receptora AT1 i nuspojave

Trenutno je jedina indikacija za uporabu blokatora receptora AT1 hipertenzija. Izvodljivost njihove primjene u bolesnika s LVH, kroničnim zatajenjem srca, dijabetičnom nefropatijom pojašnjava se tijekom kliničkih ispitivanja..

Karakteristična značajka nove klase antihipertenzivnih lijekova je dobra podnošljivost usporediva s placebom. Nuspojave se kod njihove primjene opažaju mnogo rjeđe nego kod primjene ACE inhibitora. Za razliku od potonjih, uporabu antagonista angiotenzina II ne prati nakupljanje bradikinina i pojava kašlja uzrokovanog time. Angioneurotski edem je također mnogo rjeđi..

Poput ACE inhibitora, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka u hipertenziji ovisnoj o reninu. U bolesnika s obostranim sužavanjem bubrežnih arterija bubrežna funkcija može se pogoršati. U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega postoji rizik od razvoja hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tijekom liječenja.

Primjena blokatora receptora AT1 tijekom trudnoće kontraindicirana je zbog mogućnosti poremećaja razvoja fetusa i fetalne smrti.

Unatoč gore spomenutim neželjenim učincima, blokatori AT1 receptora najuspješnija su skupina antihipertenzivnih lijekova kod pacijenata s najmanjom učestalošću nuspojava..

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombiniraju sa gotovo svim skupinama antihipertenzivnih lijekova. Njihova kombinacija s diureticima je posebno učinkovita.

Losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. Derivat je benzilimidazola, nema agonističko djelovanje prema AT1 receptorima, koji blokira 30 000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluvrijeme losartana kratko je - 1,5-2,5 sata. Tijekom prvog prolaska kroz jetru losartan se metabolizira stvaranjem aktivnog metabolita EPX3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima dulji poluživot - od 6 do 9 sati. biološki učinci losartana posljedica su ovog metabolita. Poput losartana, karakterizira ga visoka selektivnost za AT1 receptore i nedostatak agonističke aktivnosti..

Oralna bioraspoloživost losartana iznosi samo 33%. Njegovo izlučivanje provodi se žučom (65%) i mokraćom (35%). Oštećena bubrežna funkcija beznačajno utječe na farmakokinetiku lijeka, dok se kod poremećaja funkcije jetre klirens oba aktivna sredstva smanjuje, a njihova koncentracija u krvi povećava.

Neki autori vjeruju da povećanje doze lijeka više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada je doza povećana na 100 mg / dan. Daljnje povećanje doze ne dovodi do povećanja učinkovitosti lijeka.

Velike nade bile su povezane s primjenom losartana u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Temeljila se na podacima studije ELITE (1997), u kojoj je terapija losartanom (50 mg / dan) tijekom 48 tjedana smanjila rizik od smrti za 46% u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca, u usporedbi s kaptoprilom primijenjenim u dozi od 50 mg 3 puta dnevno. Budući da je ovo istraživanje provedeno na relativno malom kontingentu (722) pacijenta, poduzeto je veće istraživanje ELITE II (1992), uključujući 3152 pacijenta. Cilj je bio proučiti učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu - smrtnost bolesnika liječenih kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista..

Irbesartan

Irbesartan je visoko specifični blokator AT1 receptora. Po kemijskoj strukturi pripada derivatima imidazola. Ima visoki afinitet za AT1 receptore, 10 puta veći od losartana u selektivnosti.

Usporedbom antihipertenzivnog učinka irbesartana u dozi od 150-300 mg / dan i losartana u dozi od 50-100 mg / dan, primijećeno je da je 24 sata nakon primjene irbesartan smanjio DBP značajnije od losartana. Nakon 4 tjedna terapije, povećajte dozu da biste postigli ciljanu razinu DBP (Telmisartan

Telmisartan ima inhibitorni učinak na AT1 receptore, 6 puta veći od učinka losartana. To je lipofilni lijek, zbog kojeg dobro prodire u tkiva.

Usporedba antihipertenzivne djelotvornosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferiorniji od bilo kojeg od njih..

Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze s 20 mg na 80 mg popraćeno je dvostrukim povećanjem učinka na SBP, kao i značajnijim smanjenjem DBP. Povećanje doze veće od 80 mg dnevno ne daje dodatno smanjenje krvnog tlaka.

Valsartan

Stalno smanjenje SBP i DBP događa se nakon 2-4 tjedna redovite primjene, poput ostalih blokatora receptora AT1. Povećanje učinka opaža se nakon 8 tjedana. Svakodnevno praćenje krvnog tlaka ukazuje na to da valsartan ne krši normalni cirkadijanski ritam, a T / P indeks iznosi, prema različitim izvorima, 60-68%. Učinkovitost je neovisna o spolu, dobi i rasi. Valsartan u antihipertenzivnoj djelotvornosti nije inferioran u odnosu na amlodipin, hidroklorotiazid i lizinopril, nadmašujući ih u toleranciji.

U studiji VALUE koja je pokrenuta 1999. godine i uključuje 14.400 bolesnika s hipertenzijom iz 31 zemlje, usporedna procjena učinkovitosti učinka valsartana i amlodipina na krajnje točke omogućit će odluku o tome imaju li oni, poput relativno novih lijekova, prednosti u utjecaju na rizik razvoj komplikacija u bolesnika s hipertenzijom u usporedbi s diureticima i beta-blokatorima.

Farmakološka skupina - Antikoagulanti

Najbolje tablete za srce i krvne žile