2.1.2.2. Lijekovi koji utječu na adrenergičke sinapse

Prijenos pobude s postganglijskih živčanih završetaka simpatičkog živčanog sustava na stanice efektorskih organa uglavnom provodi noradrenalin. Početni produkt biosinteze noradrenalina je esencijalna aminokiselina fenilalanin, koja se hidroksilira u jetri i pretvara u tirozin (tirozin se također može opskrbiti hranom). Tirozin se u citoplazmi živčanog završetka oksidira u dioksifenilalanin (DOPA) i dekarboksilira. Dopamin stvoren u nekim moždanim strukturama, na primjer, u ekstrapiramidnom sustavu, posrednik je. Uz pomoć posebnog transportnog sustava, dopamin se prenosi u vezikulu, gdje ga dopamin hidroksilaza pretvara u noradrenalin.

U živčanim završecima postoje tri frakcije noradrenalina: labilni fond koji se oslobađa iz vezikule u citoplazmu, a zatim u sinaptičku pukotinu kad stigne živčani impuls; stabilan (rezervni) fond koji traje do iscrpljenja labilnog fonda vezikula i slobodna citoplazmatska frakcija koja se sastoji od noradrenalina koji se ne taloži u vezikulama (kada su zasićeni). Potonji se također nadopunjuje molekulama posrednika reapsorbiranim iz sinaptičke pukotine ("ponovni unos").

U živčanim završecima biosinteza završava noradrenalinom. Kromafinske nadbubrežne stanice metiliraju noradrenalin, pretvarajući ga u adrenalin.

Adrenalin, noradrenalin, dopamin i drugi slični amini koji sadrže oksi skupinu na 3, 4 položajima u benzenskom prstenu nazivaju se kateholamini ("katehol" znači ortoksibenzen).

Normalno funkcioniranje sinapse u velikoj mjeri ovisi o transportnim sustavima koji provode prijenos dopamina i noradrenalina iz citoplazme u vezikulu i obrnuto (ili neuronsko) unošenje noradrenalina (oko 70%) adrenergičnim završecima iz sinaptičke pukotine.

U citoplazmi živčanog završetka noradrenalin se uništava (deaminira) monoaminooksidazom (MAO), osim frakcije koja se taloži u vezikulama, u sinaptičkoj pukotini - kateholometil transferazom (COMT). Potonji također uništava kateholamine koji cirkuliraju u krvi..

Lokalizacija, vrste i funkcije adrenergičkih receptora. Adrenoreceptori se nalaze djelomično u stanicama efektorskih organa, inerviraju ih postganglijska vlakna simpatičkog živčanog sustava, a dijelom izvan sinapsi. Razlikovati (a i b -adrenergičke receptore, od kojih svaki ima 2 vrste - a 1, a 2 i b 1, b 2:

a 1-adrenergički receptori lokalizirani su u postsinaptičkim membranama;

a 2-adrenergični receptori - smješteni presinaptički u središnjem živčanom sustavu i na adrenergičnim završecima, kao i ekstrasinaptički u krvožilnom zidu.

a 1-adrenergički receptori su široko zastupljeni:

1) u posudama; njihovo uzbuđenje sužava žile kože, sluznice, trbušne šupljine i povećava krvni tlak;

2) u radijalnom mišiću irisa; kada se aktivira, mišić se skuplja i zjenica se širi, ali se očni tlak ne povećava;

3) u gastrointestinalnom traktu - pobuđivanje ovih receptora smanjuje tonus i pokretljivost crijeva, ali pojačava kontrakciju sfinktera;

4) u glatkim mišićima distalnih bronha; stimulacija a 1-receptore na ovom području dovodi do smanjenja lumena distalnih dišnih putova.

a 2-Adrenergički receptori, putem mehanizma negativne povratne sprege, reguliraju oslobađanje noradrenalina; nakon pobude središnje presinaptičke a 2-adrenergički receptori, vazomotorni centar je inhibiran i krvni tlak se smanjuje; aktivacija periferne presinaptike a 2-adrenergički receptori inhibiraju oslobađanje noradrenalina u sinaptičku pukotinu, što dovodi do pada krvnog tlaka. Izvan-sinaptički a 2- adrenergični receptori lokalizirani su u unutarnjem sloju krvnih žila i pobuđeni su adrenalinom koji cirkulira u krvi; istodobno se krvne žile sužavaju i krvni tlak raste.

Postsinaptički b 1-adrenergični receptori lokalizirani su u srčanom mišiću. Njihovo uzbuđenje povećava sve funkcije srca: automatizam, vodljivost, ekscitabilnost, kontraktilnost. Učestalost (tahikardija) i snaga srčanih kontrakcija povećavaju se, a povećava se potrošnja kisika u miokardu. S ugnjetavanjem b 1-adrenergički receptori razvijaju suprotne učinke: bradikardija, smanjena kontraktilnost. minutni volumen i potreba srca za kisikom. Postsinaptički b 2-adrenergični receptori karakteristični su za mišiće bronha, žile koštanih mišića, miometrij. Uzbuđenje b 2-bronhijalni adrenergički receptori dovode do njihovog širenja. Mehanizam ovog učinka je sljedeći: stimulacija b 2-adrenergični receptori aktivira adenilat ciklazu, akumulira cAMP, koji veže slobodni kalcij, smanjenje razine kalcija dovodi do opuštanja bronhijalnih mišića. Nešto se slično događa u mastocitima (vezivanje kalcijevog cAMP-a i membranski blok), uslijed čega dolazi do oslobađanja medijatora alergije (histamin, serotonin, anafilaksija tvari koja sporo reagira - LD4 i tako dalje.). Uzbuđenje b 2-adrenergički receptori osnova su vazodilatacije (opuštanja sloja glatkog mišića) koštanih mišića, srca, mozga, jetre. Mehanizam pozitivne povratne sprege ostvaruje presinaptik b 2-adrenergični receptori: njihovo uzbuđenje povećava oslobađanje noradrenalina.

Adrenergični lijekovi, analogno holinergičkim lijekovima, dijele se na mimetike i blokatore..

Alfa 2 adrenergički receptori

Zaklada Wikimedia. 2010.

  • Adrenergički blokator
  • Štitnici za ramena

Pogledajte što su "Adrenoreceptori" u drugim rječnicima:

adrenergički receptori - (adreno + receptori; syn: adrenergične strukture, adrenergički receptori, adrenergički sustavi) biokemijske stanične strukture u interakciji s adrenergičkim medijatorima (noradrenalin, adrenalin, dopamin) i transformiranje...... Sveobuhvatni medicinski rječnik

Adrenergijski receptori - - kemijske strukture postsinaptičke membrane percipiraju adrenalin, noradrenalin, dopamin koji izlučuje presinaptička membrana, osiguravajući prijenos pobude u sinapsi, od živca do živca, od živca do mišića... Rječnik pojmova iz fiziologije domaćih životinja

alfa-adrenergični receptori - (sin.: alfa receptori, alfa adrenergički receptori) A., karakterizirani najvećom osjetljivošću na noradrenalin; kad su uzbuđeni, dolazi do vazokonstrikcije, kontrakcije maternice, slezene, širenja zjenice... Veliki medicinski rječnik

beta-adrenergični receptori - (sin.: beta receptori, beta-adrenergični receptori) A., karakterizirani najvećom osjetljivošću na izopropilnoradrenalin (izadrin); kad su uzbuđeni, dolazi do širenja krvnih žila, opuštanja bronha, inhibicije kontrakcija maternice,...... Veliki medicinski rječnik

Kateholamini - I Kateholamini (sinonim: pirokateholamini, feniletilamini) fiziološki aktivne tvari povezane s biogenim monoaminima; su medijatori (noradrenalin, dopamin) i hormoni (adrenalin, noradrenalin) simpatoadrenalnog...... Medicinska enciklopedija

ADRENALIN - Aktivni sastojak ›› Epinefrin * (Epinefrin *) Latinski naziv Adrenalina ATC: ›› C01CA24 Epinefrin Farmakološke skupine: Adreno i simpatomimetici (alfa, beta) ›› Hipertenzivni ›› Homeopatski lijekovi Nozološki...... Rječnik lijekova

Adrenalinum - ADRENALIN (Adrenalinum). 1 l (3,4 dioksifenil) 2 metilaminoetanol. Sinonimi: Adnephrine, Adrenamine, Adrenine, Epinephrinum, Epinephrine, Epirenan, Epirinamine, Eppy, Glaucon, Glauconin, Glaukosan, Hypernephrin, Levorenine, Nephridine,...... Rječnik lijekova

Adrenalin - ovaj pojam ima druga značenja, vidi Adrenalin (višeznačna odrednica)... Wikipedia

Beta-adrenomimetici - (sin.beta adrenostimulansi, beta agonisti, β adrenostimulansi, β agonisti). Biološke ili sintetske tvari koje stimuliraju β adrenergične receptore i imaju značajan učinak na osnovne funkcije tijela. U...... Wikipediji

Beta-adrenostimulansi - Beta adrenomimetici (sin.beta adrenostimulansi, beta agonisti, β adrenostimulansi, β agonisti). Biološke ili sintetske tvari koje stimuliraju β-adrenergičke receptore i imaju značajan učinak na osnovne funkcije... Wikipedia

Klasifikacija adrenergičkih blokatora i njihov učinak na muško tijelo

Danas se adrenergički blokatori aktivno koriste u raznim poljima farmakologije i medicine. Ljekarne prodaju razne linije lijekova na bazi tih tvari. Međutim, zbog vlastite sigurnosti važno je znati njihov mehanizam djelovanja, klasifikaciju i nuspojave..

Što su adrenergični receptori

Tijelo je dobro koordiniran mehanizam. Veza između mozga i perifernih organa, tkiva pruža se posebnim signalima. Prijenos takvih signala temelji se na posebnim receptorima. Kada se receptor veže za svoj ligand (neka tvar koja prepoznaje taj određeni receptor), on pruža daljnji prijenos signala, tijekom kojeg se aktiviraju specifični enzimi.

Primjer takvog para (receptor-ligand) su adrenergični receptori-kateholamini. Potonji uključuju adrenalin, noradrenalin, dopamin (njihov prethodnik). Postoji nekoliko vrsta adrenergičnih receptora, od kojih svaka pokreće vlastitu signalnu kaskadu, uslijed čega se u našem tijelu događaju temeljna preuređenja..

Alfa adrenergički receptori uključuju alfa1 i alfa2 adrenergičke receptore:

  1. Alfa1 adrenergički receptor nalazi se u arteriolama, osigurava njihov grč, povećava pritisak, smanjuje vaskularnu propusnost.
  2. Alfa 2 adrenergički receptor snižava krvni tlak.

Beta adrenergični receptori uključuju beta1, beta2, beta3 adrenergičke receptore:

  1. Beta1 adrenergički receptor pojačava srčane kontrakcije (i njihovu učestalost i snagu), povećava krvni tlak.
  2. Beta2 adrenergički receptor povećava količinu glukoze koja ulazi u krv.
  3. Adrenergički receptor beta3 nalazi se u masnom tkivu. Kad se aktivira, stvara energiju i pospješuje proizvodnju topline.

Alfa1 i beta1 adrenergički receptori vežu noradrenalin. Alfa2 i beta2 receptori vežu i norepinefrin i adrenalin (beta2 adrenergički receptori bolji su u hvatanju adrenalina).

Mehanizmi farmaceutskog djelovanja na adrenergičke receptore

Dvije su skupine fundamentalno različitih lijekova:

  • stimulansi (oni su adrenomimetičari, agonisti);
  • blokatori (antagonisti, adrenolitici, adrenergički blokatori).

Djelovanje alfa 1 adrenergičkih agonista temelji se na stimulaciji adrenergičkih receptora, uslijed čega dolazi do promjena u tijelu.

Popis lijekova:

  • oksimetazolin;
  • ibopamin;
  • kokain;
  • sidnofen.

Djelovanje adrenolitika temelji se na inhibiciji adrenergičkih receptora. U ovom slučaju, adrenalinski receptori pokreću dijametralno suprotne promjene..

Popis lijekova:

  • johimbin;
  • pindolol;
  • esmolol.

Dakle, adrenolitici i adrenomimetici su supstance antagonisti.

Klasifikacija adrenergičkih blokatora

Taksonomija adrenolitika temelji se na vrsti adrenergičnog receptora koji ovaj blokator inhibira. Sukladno tome postoje:

  1. Alfa blokatori, koji uključuju alfa1 blokatore i alfa2 blokatore.
  2. Beta blokatori, koji uključuju beta1 blokatore i beta2 blokatore.

Adrenergički blokatori mogu inhibirati jedan ili nekoliko receptora. Na primjer, tvar pindodol blokira beta1 i beta2 adrenergičke receptore - takvi adrenergički blokatori nazivaju se neselektivnim; Tvar Esmolod djeluje samo na beta-1 adrenergički receptor - takav se adrenolitik naziva selektivnim.

Brojni beta-blokatori (acetobutolol, oksprenolol i drugi) djeluju stimulirajuće na beta-adrenergičke receptore, često se prepisuju osobama s bradikardijom.

Ta se sposobnost naziva unutarnja simpatomska aktivnost (ICA). Stoga slijedi još jedna klasifikacija lijekova - s ICA, bez ICA. Ovu terminologiju uglavnom koriste liječnici..

Mehanizmi djelovanja adrenergičkih blokatora

Ključno djelovanje alfa adrenergičkih blokatora je njihova sposobnost interakcije s adrenergičkim receptorima srca i krvnih žila, "isključivanje" ih.

Adrenergički blokatori vežu se za receptore umjesto za svoje ligande (adrenalin i norepinefrin), što kao rezultat ove kompetitivne interakcije uzrokuje potpuno suprotan učinak:

  • promjer lumena krvnih žila se smanjuje;
  • krvni tlak raste;
  • više glukoze ulazi u krvotok.

Do danas postoje različiti lijekovi na bazi alfa adrenoblokera, koji imaju i zajednička farmakološka svojstva za ovu liniju lijekova, i potpuno specifični.

Očito je da različite skupine blokatora imaju različit učinak na tijelo. Postoji i nekoliko mehanizama za njihov rad..

Alfa-blokatori protiv alfa1 i alfa2 receptora primarno se koriste kao vazodilatatori. Povećanje lumena krvnih žila dovodi do poboljšanja opskrbe organa krvlju (obično su lijekovi ove skupine namijenjeni za pomoć bubrezima i crijevima), tlak se normalizira. Količina venske krvi u gornjoj i donjoj šupljini veni se smanjuje (ovaj se pokazatelj naziva venski povratak), što smanjuje opterećenje srca.

Alfa blokatori postali su široko korišteni za liječenje neaktivnih bolesnika i pretilih bolesnika. Alfa blokatori sprečavaju razvoj refleksnog otkucaja srca.

Evo nekoliko ključnih učinaka:

  • istovar srčanog mišića;
  • normalizacija cirkulacije krvi;
  • smanjena otežano disanje;
  • ubrzana apsorpcija inzulina;
  • tlak u plućnoj cirkulaciji opada.

Neselektivni beta blokatori prvenstveno su namijenjeni borbi protiv bolesti koronarnih arterija. Ovi lijekovi smanjuju vjerojatnost razvoja infarkta miokarda. Sposobnost smanjenja količine renina u krvi posljedica je upotrebe alfa-blokatora kod hipertenzije.

Selektivni beta-blokatori podržavaju rad srčanog mišića:

  1. Normalizirati brzinu otkucaja srca.
  2. Potiče antiaritmičko djelovanje.
  3. Imaju antihipoksični učinak.
  4. Izolirajte područje nekroze kod srčanog udara.

Beta blokatori se često prepisuju osobama s fizičkim i mentalnim preopterećenjem.

Indikacije za uporabu alfa-blokatora

Postoji niz osnovnih simptoma i patologija kod kojih se pacijentu propisuju alfa-blokatori:

  1. S Raynaudovom bolešću (grčevi se javljaju na vrhovima prstiju, s vremenom prsti nabreknu i cijanidi; mogu se razviti čirevi).
  2. Za akutne glavobolje i migrene.
  3. Kada se hormonalno aktivan tumor pojavi u bubrezima (u stanicama kromafina).
  4. Za liječenje hipertenzije.
  5. Pri dijagnosticiranju arterijske hipertenzije.

Postoji i niz bolesti, čije se liječenje temelji na adrenergičkim blokatorima..

Ključna područja u kojima se koriste adrenergični blokatori: urologija i kardiologija.

Adrenergički blokatori u kardiologiji

Bilješka! Pojmovi se često miješaju: hipertenzija i hipertenzija. Hipertenzija je bolest koja često postaje kronična. Kod hipertenzije dijagnosticiran vam je porast krvnog tlaka (krvnog tlaka), općeg tonusa. Povećanje krvnog tlaka je - arterijska hipertenzija. Dakle, hipertenzija je simptom bolesti, poput hipertenzije. Uz konstantnu hipertenziju kod osobe, povećava se rizik od moždanog udara, srčanog udara..

Korištenje alfa-blokatora za hipertenziju odavno je uključeno u medicinsku praksu. Za liječenje arterijske hipertenzije koristi se terazosin, alfa1 adrenergički blokator. To je selektivni adrenergički blokator koji se koristi, budući da se pod njegovim utjecajem brzina srca povećava u manjoj mjeri.

Glavni element antihipertenzivnog djelovanja alfa-blokatora je blokada impulsa vazokonstriktornih živaca. Zbog toga se lumen u krvnim žilama povećava, a krvni tlak se normalizira..

Važno! Uz antihipertenzivnu terapiju, imajte na umu da postoje zamke u liječenju hipertenzije: u prisutnosti alfa-blokatora, krvni tlak neravnomjerno opada. Hipotonični učinak prevladava u uspravnom položaju, stoga, prilikom promjene držanja pacijent može izgubiti svijest.

Adrenergički blokatori također se koriste za hipertenzivnu krizu i hipertenzivne bolesti srca. Međutim, u ovom slučaju imaju istodobni učinak. Potrebna liječnička konzultacija.

Važno! Alfa-blokatori se sami neće nositi s hipertenzijom, jer primarno djeluju na male krvne žile (stoga se češće koriste za liječenje bolesti cerebralne i periferne cirkulacije). Antihipertenzivni učinak karakterističniji je za beta-blokatore.

Adrenergički blokatori u urologiji

Adrenolitici se aktivno koriste u liječenju najčešće urološke patologije - prostatitisa..

Korištenje adrenergičkih blokatora kod prostatitisa posljedica je njihove sposobnosti blokiranja alfa-adrenergičnih receptora u glatkim mišićima prostate i mjehura. Lijekovi poput tamsulozina i alfuzosina koriste se za liječenje kroničnog prostatitisa i adenoma prostate.

Djelovanje blokatora nije ograničeno na borbu protiv prostatitisa. Lijekovi stabiliziraju odljev mokraće, zbog čega se metabolički proizvodi i patogene bakterije uklanjaju iz tijela. Da bi se postigao puni učinak lijeka, potreban je dvotjedni tečaj.

Kontraindikacije

Brojne su kontraindikacije za primjenu adrenergičkih blokatora. Prije svega, to je individualna sklonost pacijenta tim lijekovima. Za sinusni blok ili sindrom sinusnog čvora.

U prisutnosti plućnih bolesti (bronhijalna astma, opstruktivna plućna bolest), liječenje adrenergičkim blokatorima također je kontraindicirano. Za teške bolesti jetre, čireve, dijabetes melitus tipa I.

Ova skupina lijekova također je kontraindicirana kod žena tijekom trudnoće i tijekom dojenja..

Blokatori mogu uzrokovati brojne uobičajene nuspojave:

  • mučnina;
  • nesvjestica;
  • problemi sa stolicom;
  • vrtoglavica;
  • hipertenzija (pri promjeni položaja).

Za alfa-1 adrenergički blokator karakteristične su sljedeće nuspojave (pojedinačne prirode):

  • smanjenje krvnog tlaka;
  • porast brzine otkucaja srca;
  • defokusiranje vida;
  • oticanje udova;
  • žeđ;
  • bolna erekcija ili, obrnuto, smanjenje uzbuđenja i spolnog nagona;
  • bolovi u leđima i prsima.

Blokatori alfa-2 receptora dovode do:

  • pojava osjećaja tjeskobe;
  • smanjenje učestalosti mokrenja.

Blokatori alfa1 i alfa2 receptora dodatno uzrokuju:

  • hiperreaktivnost koja dovodi do nesanice;
  • bolovi u donjim udovima i srcu;
  • loš apetit.

Alfa-2 adrenergički receptor

Alfa-2 (α 2 ) adrenergički receptori (ili adrenergički receptori) su receptori G-proteina (GPCR) povezani s G Ja sam heterotrimerni G-protein. Ima tri vrlo homološka podtipa, uključujući? 2A -, α 2B - i α 2C adrenergičan. Neke druge životinje osim ljudi izražavaju četvrti α 2D - adrenergički receptor također. Kateholamini kao što su noradrenalin (noradrenalin) i epinefrin signali (adrenalin) putem α 2 adrenergički receptori u središnjem i perifernom živčanom sustavu.

sadržaj

  • 1 Stanična lokalizacija
  • 2 učinka
    • 2.1 Općenito
    • 2.2 Pojedinac
  • 3 signalne kaskade
  • 4 liga
    • 4.1 Agonisti
    • 4.2 Antagonisti
  • 5 Vidi također
  • 6 Literatura
  • 7 Vanjske poveznice

Stanična lokalizacija

Α 2A adrenergički receptor lokaliziran je u sljedećim strukturama središnjeg živčanog sustava (CNS):

Dok? 2B - adrenergički receptor lokaliziran je u sljedećim strukturama središnjeg živčanog sustava:

  • njušni sustav
  • talamus
  • Piramidalni sloj hipokampusa
  • Purkinjeov sloj malog mozga

i α 2C adrenergični receptori lokalizirani su u strukturama središnjeg živčanog sustava:

  • srednji mozak
  • talamus
  • amigdala
  • Leđni korijen ganglija
  • njušni sustav
  • hipokampus
  • Korteks
  • Bazalni ganglion
  • substantia nigra
  • Trbušni operkulum

Učinci

Α 2 adrenergični receptori su klasično smješteni na vaskularnim presinaptičkim terminalima, gdje inhibira oslobađanje noradrenalina (noradrenalina) na negativan način. Također se nalazi na vaskularnim glatkim mišićnim stanicama određenih krvnih žila, poput onih koje se nalaze u arteriolama kože ili vena, gdje leži pored obilnijeg α 1 adrenergički receptor. Α 2 adrenergični receptori vežu se kao noradrenalin koji oslobađaju simpatična postganglijska vlakna i epinefrin (adrenalin) koji se oslobađa od nadbubrežne moždine, vežući noradrenalin s nešto većim afinitetom. Ima nekoliko zajedničkih funkcija s α 1 adrenergički receptor, ali ima i specifične učinke sam po sebi. Agonisti (aktivatori) iz α 2 adrenergični receptori često se koriste u veterinarskoj anesteziji, gdje djeluju kao sedacija, opuštanje mišića i analgezija djelujući na središnji živčani sustav (CNS).

Općenito

Uobičajeni učinci uključuju:

  • Suzbijanje oslobađanja noradrenalina (noradrenalina) negativnim povratnim informacijama.
  • Prolazna hipertenzija (povišeni krvni tlak), praćena kontinuiranom hipotenzijom (sniženi krvni tlak).
  • Vazokonstrikcija nekih arterija
  • Vazokonstrikcija arterija na srce (koronarna arterija); Međutim, opseg ovog učinka može biti ograničen i može biti poništen učinkom vazodilatatora? 2 - receptori
  • Sužavanje nekih vaskularnih glatkih mišića
  • Venokonstrikcija iz vene
  • Smanjena pokretljivost glatkih mišića u gastrointestinalnom traktu
  • Inhibicija lipolize
  • Olakšavanje kognitivnih funkcija povezanih s prefrontalnom korteksom (PFC, radna memorija, pažnja, izvršni rad, itd.)
  • sedacija
  • anestezija

Pojedinac

Pojedinačne radnje α 2 receptori uključuju:

  • Posrednik sinaptičkog prijenosa u pre- i postsinaptičkim živčanim završecima
    • Smanjenje otpuštanja acetilkolina
    • Smanjenje oslobađanja noradrenalina
      • Blokirajte sustav noradrenalina u mozgu
  • Inhibicija lipolize u masnom tkivu
  • Inhibicija oslobađanja inzulina u gušterači
  • Indukcija oslobađanja glukagona iz gušterače
  • Akumulacija trombocita
  • Sužavanje sfinktera u gastrointestinalnom traktu
  • Smanjena sekrecija iz slinovnice
  • Opustite gastrointestinalni trakt (presinaptički učinak)
  • Smanjivanje stvaranja tekućine iz vodenog humora iz cilijarnog tijela

Signalna kaskada

Podjedinica inhibiranja proteina G - G Ja sam odvojen od proteina G i povezan s adenilat ciklazama. To dovodi do inaktivacije adenilat ciklaze, što dovodi do smanjenja cAMP izvedenog iz ATP, što dovodi do smanjenja unutarstaničnog cAMP. PKA se ne može aktivirati cAMP-om, tako da proteini poput fosforilaze kinaza ne mogu fosforilirati PKA. Konkretno, fosforilaza kinaza odgovorna je za fosforilaciju i aktivaciju glikogen fosforilaze, enzima potrebnog za razgradnju glikogena. Dakle, na ovaj način, nizvodni učinak inaktivacije adenilat ciklaze smanjuje razgradnju glikogena.

Opuštanje gastrointestinalne pokretljivosti presinaptička je inhibicija, gdje odašiljači inhibiraju daljnje otpuštanje homotropnim učincima.

Ligande

  • 4-NEMD
  • 7-Me-marsanidin (također i 1- agonist)
  • Agmatin (također agonist, NMDA, 5-HT3, nikotinski antagonist i OBD inhibitor)
  • Apraclonidine
  • Brimonidin
  • Kanabigerol (također djeluje kao umjereni afinitet za agonist receptora 5-HT1A i nizak afinitet za antagonist CB1 receptora).
  • Klonidin (također ja 1- agonist)
  • Detomidin
  • Deksmedetomidin
  • Fadolmidin
  • guanabenz
  • Guanfacine
  • Lofeksidin
  • Marsanidin
  • Medetomidin
  • Metamfetamin
  • Mivazerol
  • Rilmenidin (također agonist)
  • Romifidin
  • Talipeksol (također agonist dopamina)
  • tiamenidin
  • Tizanidin
  • Tolonidin
  • Ksilazin
  • Ksilometazolin
  • Oksimetazolin (također α1-agonist)
  • TDIQ
  • 1-PP (aktivni metabolit buspirona i gepirona)
  • aripiprazol
  • Asenapin
  • Atipamezol
  • Cirazolin
  • klozapin
  • efaroksan
  • idazoksan
  • Lurasidon
  • Melperon
  • Mianserin
  • Mirtazapin
  • Napitane
  • olanzapin
  • Paliperidon (također primarni aktivni metabolit risperidona)
  • Fenoksibenzamin
  • Phentolamin
  • Piribedil
  • Rauwolscine
  • Risperidon
  • Rotigotin (α 2B antagonist, neselektivan)
  • kvetiapin
  • Norquetiapine (primarni aktivni metabolit kvetiapina)
  • Setiptilin
  • tolazolin
  • Yohimbine
  • Ziprasidon
  • Zotepin (ukinut)
Afinitet vezanja (K Ja sam u nM) i klinički podaci o brojnim alfa-2 ligandima
drogaα 1Aα 1Bα 1Dα 2Aα 2Bα 2COznakePut primjeneBioraspoloživostPola zivotaenzimi koji metabolizirajuvezanje na proteine
Agonisti
Klonidin316,23316,23125,8942,92106,31233.1Hipertenzija, ADHD, ublažavanje boli, sedacijaOralno, epiduralno, transdermalno75-85% (IR), 89% (XR)12-16 hCYP2D620-40%
Deksmedetomidin199,53316,2379,236.1318.4637,72Proceduralna i ICU sedacijaIVjedna stotina%6 minuta94%
Guanfacine???71,811200,22505,2Hipertenzija, ADHDusmeno80-100% (IR), 58% (XR)17 h (IR), 18 h (XR)CYP3A470%
Ksilazin???5754,43467,4> 10000Veterinarski sedativ?????
Ksilometazolin???15.141047,13128,8Nasalna kongestijaintranazalno????
Antagonisti
Asenapin1.2??1.20,321.2Šizofrenija, bipolarni poremećajsublingvalno35%24 hCYP1A2 i UGT1A495%
klozapin1,627?37256Liječenje rezistentne shizofrenijeusmeno50-60%12 hCYP1A2, CYP3A4, CYP2D697%
Mianserin74??4.8273.8depresijausmeno20%21-61 hCYP3A495%
Mirtazapin500??20?18depresijausmeno50%20-40 hCYP1A2, CYP2D6, CYP3A485%

Agonisti

Norepinefrin ima veći afinitet za α 2 receptore nego što ih ima adrenalin, te stoga pripada funkcijama potonjeg. Neselektivni.a. 2 - agonisti uključuju antihipertenzivni lijek klonidin koji se može koristiti za snižavanje krvnog tlaka i smanjenje valunga povezanih s menopauzom. Klonidin se također uspješno koristi za indikacije koje premašuju ono što bi se moglo očekivati ​​od jednostavnog lijeka za snižavanje krvnog tlaka: nedavno je pokazao pozitivne rezultate kod djece s ADHD-om koja pate od tikova kao rezultat liječenja stimulativnim lijekovima za CNS kao što je Adderall XR ili metilfenidat; klonidin također pomaže u ublažavanju simptoma ustezanja. Antihipertenzivni učinak klonidina u početku se pripisivao njegovom agonističkom djelovanju na presinaptički α 2 Receptori koji djeluju kao regulator smanjenja količine noradrenalina koji se oslobađa u sinaptičkoj pukotini primjeri su autoreceptora. Međutim, sada je poznato da se klonidin veže na imidazolinske receptore s mnogo većim afinitetom od? 2 - receptore koji će objasniti njegovu primjenu i izvan područja hipertenzije. Receptori za imidazolin potječu iz jezgre Tractus solitarii, kao i iz centrolateralne medule. Smatra se da klonidin kroz ovaj središnji mehanizam smanjuje krvni tlak. Ostali neselektivni agonisti uključuju deksmedetomidin, lofeksidin (drugi antihipertenzivi), TDIQ (djelomični agonist), tizanidin (kod grčeva, konvulzija) i ksilazin. Ksilazin ima veterinarsku uporabu.

U Europskoj uniji deksmedetomidin je 10. kolovoza 2012. godine dobio odobrenje za promet od Europske agencije za lijekove (EMA) pod robnom markom Dexdor. Indicirano je za sedaciju u JIL za pacijente kojima je potrebna mehanička ventilacija..

U neljudskih vrsta riječ je o lijeku za imobilizaciju i anesteziju, vjerojatno također posredovanom alfa 2 adrenergički receptori, budući da ga obnavlja johimbin, alfa 2 antagonista.

α 2A selektivni agonisti uključuju guanfacin (antihipertenziv) i brimonidin (UK 14304).

(R) -3-nitrobifenilin je α 2C selektivni agonist.

Antagonisti

Neselektivni alfa blokatori uključuju A-80426, atipamezol, fenoksibenzamin, efaroksan, idazoksan * (eksperimentalno), CO-269.970 i johimbin * (za liječenje erektilne disfunkcije).

Tetraciklični antidepresivi mirtazapini i mianserin također su snažni α antagonisti. s mirtazapinima biti selektivniji? 2 podtip (

30 puta selektivno preko a. 1 ) nego Mianserin (

α 2A selektivni blokatori uključuju BRL-44408 i RX-821,002.

α 2B selektivni blokatori uključuju ARC-239 i imiloksan.

α 2C selektivni blokatori uključuju JP-1302 i spiroksatrin, potonji također serotonin 5-HT 1A antagonista.

Adrenergički receptori i sinapse

Izvor:
Klinička farmakologija prema Goodmanu i Gilmanu svezak 1.
Urednik: profesor A.G. Naklada Gilman: Practice, 2006 (monografija).

Sadržaj

  • 1 Adrenergijski prijenos
    • 1.1 Sinteza, skladištenje, oslobađanje i inaktivacija kateholamina
  • 2 Klasifikacija adrenergičkih receptora
  • 3 Molekularne osnove funkcioniranja adrenergičkih receptora
    • 3.1 Struktura adrenergičkih receptora
    • 3.2 Beta-adrenergički receptori
    • 3.3 Alfa-adrenergički receptori
  • 4 Lokalizacija adrenergičkih receptora
  • 5 Desenzibilizacija
    • 5.1 Heterološka desenzibilizacija
    • 5.2 Homologna desenzibilizacija
  • 6 Pročitajte također

Adrenergijski prijenos [uredi | uredi kod]

Prijenos adrenergičnih učinaka vrši se pomoću kateholamina, koji uključuju: 1) posrednik većine simpatičkih postganglionskih vlakana i nekih središnjih neurona, noradrenalin, 2) najvažniji posrednik ekstrapiramidnog sustava, kao i neke mezokortikalne i mezolimbijske puteve sisavaca, dopamin, 3) glavni hormon nadbubrežne žlijezde adrenalin.

Posljednjih godina ogroman broj djela posvećen je kateholaminima i njima bliskim spojevima. To je osobito zbog činjenice da su interakcije između endogenih kateholamina i brojnih lijekova koji se koriste u liječenju hipertenzije, mentalnih poremećaja itd. Izuzetno važne za kliničku praksu. O tim će se lijekovima i interakcijama detaljno raspravljati u sljedećim poglavljima. Ovdje ćemo analizirati fiziologiju, biokemiju i farmakologiju adrenergičkog prijenosa..

Sinteza, skladištenje, oslobađanje i inaktivacija kateholamina [uredi | uredi kod]

Sinteza. Hipotezu o sintezi adrenalina iz tirozina i redoslijedu koraka te sinteze (slika 6.3) prvi je put iznio Blaško 1939. Od tada su svi relevantni enzimi identificirani, okarakterizirani i klonirani (Nagatsu, 1991). Važno je da svi ti enzimi nemaju apsolutnu specifičnost, pa prema tome i druge endogene tvari i lijekovi mogu ući u reakcije koje oni kataliziraju. Dakle, dekarboksilaza aromatičnih L-aminokiselina (DOPA-dekarboksilaza) može katalizirati ne samo pretvorbu DOPA u dopamin, već i 5-hidroksitriptofan u serotonin (5-hidroksitriptamin) i metildopu u a-metildopamin; potonja se, pod djelovanjem dopamin-β-monooksigenaze (dopamin-β-hidroksilaze), pretvara u „lažni posrednik“ - a-metilnoradrenalin.

Ograničavajućom reakcijom sinteze kateholamina smatra se hidroksilacija tirozina (Zigmond i sur., 1989.). Enzim tirozin hidroksilaza (tirozin-3-monooksigenaza) koji katalizira ovu reakciju aktivira se stimuliranjem adrenergičnih neurona ili stanica moždine nadbubrežne žlijezde. Ovaj enzim služi kao suprat proteinske kinaze A (ovisno o cAMP-u), Ca2 + -kalmodulin-ovisne protein-kinaze i protein-kinaze C. Smatra se da upravo njegovo fosforiliranje proteinskim kinazama dovodi do povećanja njegove aktivnosti (Zigmond i sur., 1989.; Daubner i sur., 1992.)... Ovo je važan mehanizam za pojačavanje sinteze kateholamina s povećanom aktivnošću simpatičkog živca. Uz to, stimulacija ovih živaca popraćena je odgođenim povećanjem ekspresije gena tirozin hidroksilaze. Postoje dokazi da je ovo povećanje moglo biti posljedica promjena na različitim razinama - transkripcije, obrade RNA, regulacije stabilnosti RNA, translacije i stabilnosti samog enzima (Kumer i Vrana, 1996). Biološko značenje ovih učinaka leži u činjenici da se s povećanim otpuštanjem kateholamina njihova razina održava u živčanim završetcima (ili stanicama meduline nadbubrežne žlijezde). Uz to, aktivnost tirozin hidroksilaze može se suzbiti kateholaminima mehanizmom alosterične modifikacije; stoga su ovdje na djelu negativne povratne informacije. Opisane su mutacije gena tirozin hidroksilaze kod ljudi (Wevers i sur., 1999.).

Opis za sl. 6.3. Sinteza kateholamina. Enzimi (kurziv) i kofaktori prikazani su desno od strelica. Posljednja faza (stvaranje adrenalina) odvija se samo na srži nadbubrežne žlijezde i nekim neuronima moždanog stabla koji sadrže adrenalin.

Naše znanje o mehanizmima i lokalizaciji procesa sinteze, skladištenja i oslobađanja kateholamina u stanici temelji se na proučavanju organa sa simpatičkom inervacijom i medullom nadbubrežne žlijezde. Što se tiče organa sa simpatičkom inervacijom, gotovo sav noradrenalin koji se u njima nalazi lokaliziran je u živčanim vlaknima - nekoliko dana nakon presijecanja simpatičkih živaca, njegove rezerve su potpuno iscrpljene. U stanicama srži nadbubrežne žlijezde kateholamini se nalaze u takozvanim granulama kromafina (Winkler, 1997; Aunis, 1998). To su vezikule koje sadrže ne samo kateholamine u izuzetno visokoj koncentraciji (oko 21% suhe težine), već i askorbinsku kiselinu, ATP i niz proteina - kromogranine, dopamin-β-monooksigenazu, enkefaline, neuropeptid Y i druge. Zanimljivo je da N-terminalni fragment kromogranina A, vazostatin-1, ima antibakterijska i protugljivična svojstva (Lugardon i sur., 2000.). Na završecima simpatičkih živaca pronađene su 2 vrste vezikula: velike elektronske guste, što odgovara granulama kromafina, i male elektronske guste, koje sadrže noradrenalin, ATP i dopamin-β-monooksigenazu vezanu za membranu.

Glavni mehanizmi sinteze, skladištenja, oslobađanja i inaktivacije kateholamina prikazani su na sl. 6.4. U adrenergičnim neuronima enzimi odgovorni za sintezu noradrenalina stvaraju se u tijelu i prenose se duž aksona do završetaka. Hidroksilacija tirozina stvaranjem DOPA i dekarboksilacija DOPA stvaranjem dopamina (slika 6.3) javlja se u citoplazmi. Zatim se oko polovice stvorenog dopamina prenosi aktivnim transportom u vezikule koje sadrže dopamin-β-monooksigenazu, a ovdje se dopamin pretvara u noradrenalin. Ostatak dopamina prvo prolazi deaminaciju (stvaranjem 3,4-dihidroksifeniloctene kiseline), a zatim O-metilaciju (stvaranjem homovanilne kiseline). U medulli nadbubrežne žlijezde postoje 2 vrste stanica koje sadrže kateholamin: s noradrenalinom i adrenalinom. Potonji sadrže enzim feniletanolamin-N-metiltransferaza. U tim stanicama noradrenalin ostavlja granule hromafina u citoplazmu (očigledno difuzijom) i ovdje je navedeni metil metilira u adrenalin. Potonji ponovno ulazi u granule i čuva se u njima do trenutka oslobađanja. U odraslih, adrenalin čini oko 80% svih kateholamina u srži nadbubrežne žlijezde; preostalih 20% uglavnom je noradrenalin (von Euler, 1972).

Opis za sl. 6.4. Glavni mehanizmi sinteze, skladištenja, oslobađanja i inaktivacije kateholamina. Dat je shematski prikaz simpatičnog završetka. Tirozin se aktivnim transportom prenosi u aksoplazmu (A), gdje se pod djelovanjem citoplazmatskih enzima pretvara u DOPA, a zatim u dopamin (B). Potonji ulazi u vezikule, gdje se pretvara u noradrenalin (B). Akcijski potencijal uzrokuje ulazak u Ca2 + terminal (nije prikazan), što dovodi do spajanja vezikula s presinaptičkom membranom i oslobađanja noradrenalina (D). Potonji aktivira α- i β-adrenergičke receptore postsinaptičke stanice (D) i djelomično ulazi u nju (ekstraneuronsko hvatanje); u ovom se slučaju čini da je inaktiviran pretvaranjem COMT u normetanefrin. Glavni mehanizam inaktivacije noradrenalina je njegovo ponovno uzimanje presinaptičkim terminalom (E), odnosno unos neurona. Norepinefrin pušten u sinaptički rascjep može također komunicirati s presinaptičkim α2-adrenergičnim receptorima (G), potiskujući vlastito otpuštanje (isprekidana crta). Ostali posrednici (na primjer, peptidi i ATP) također mogu biti prisutni u adrenergičnom terminalu - u istim mjehurićima kao i noradrenalin ili u odvojenim mjehurićima. AR - adrenergički receptor, DA - dopamin, NA - noradrenalin, NM - normetanefrin, P - peptid

Glavni čimbenik koji regulira brzinu sinteze adrenalina (a time i sekretornu rezervu moždine nadbubrežne žlijezde) su glukokortikoidi koje stvara kora nadbubrežne žlijezde. Ti hormoni kroz nadbubrežni portalni sustav ulaze u visokoj koncentraciji izravno u stanice kromafina medule i u njima induciraju sintezu feniletanolamin-N-metiltransferaze (slika 6.3). Pod utjecajem glukokortikoida također se povećava aktivnost u meduli tirozin hidroksilaze i dopamin-β-monooksigenaze (Carroll i sur., 1991.; Viskupić i sur., 1994.). Stoga dovoljno dugotrajan stres, koji uzrokuje povećanje izlučivanja ACTH, dovodi do povećanja sinteze hormona i kortikalne (uglavnom kortizola) i moždine nadbubrežne žlijezde.

Ovaj mehanizam djeluje samo kod sisavaca (uključujući ljude) kod kojih su stanice kromafina medule u cijelosti okružene stanicama korteksa. Na primjer, u burbotu su stanice kromafina i steroida koje luče smještene u odvojenim žlijezdama koje međusobno nisu povezane, a adrenalin se ne luči. Istodobno, feniletanolamin-N-metiltransferaza kod sisavaca pronađena je ne samo u nadbubrežnim žlijezdama, već i u nizu drugih organa (mozak, srce, pluća), odnosno moguća je izvanbubrežna sinteza adrenalina (Kennedy i Ziegler, 1991; Kennedy i sur., 1993.).

Rezerve noradrenalina na završetku adrenergičnih vlakana nadopunjuju se ne samo njegovom sintezom, već i ponovnim unosom oslobođenog noradrenalina. U većini organa ponovni unos osigurava prekid djelovanja noradrenalina. U krvnim žilama i drugim tkivima, gdje su sinaptički rascjepi adrenergičkih sinapsa dovoljno široki, uloga ponovnog unosa noradrenalina nije tako velika - značajan njegov dio inaktiviran je dodatnim usvajanjem neurona (vidi dolje), enzimskim cijepanjem i difuzijom. I ponovni unos noradrenalina u adrenergične završetke i njegov ulazak u sinaptičke mjehuriće iz aksoplazme protivni su gradijentu koncentracije ovog medijatora, pa se stoga provode pomoću dva aktivna transportna sustava koji uključuju odgovarajuće nosače. Skladištenje. Zbog činjenice da se kateholamini čuvaju u vezikulama, njihovo se oslobađanje može sasvim precizno kontrolirati; osim toga, na njih ne djeluju citoplazmatski enzimi i ne propuštaju se u okoliš. Sustavi transporta biogenih monoamina dobro su proučeni (Schuldiner, 1994). Čini se da je uzimanje kateholamina i ATP izoliranim granulama kromafina posljedica pH i potencijalnih gradijenata stvorenih H + -ATPazom. Prijenos mjehurića jedne molekule monoamina popraćen je oslobađanjem dva protona (Browstein i Hoffman, 1994). Prijevoz monoamina relativno je neselektivan. Na primjer, isti je sustav sposoban za transport dopamina, norepinefrina, adrenalina, serotonina, kao i meta-1'1-benzilgvanidina, tvari koja se koristi za izotopsku dijagnozu tumora iz kromofinskih stanica feokromocitoma (Schuldiner, 1994). Transport vezikularnog amina inhibira rezerpin; pod djelovanjem ove tvari u simpatičkim završecima i mozgu iscrpljuju se rezerve kateholamina. Nekoliko cDNA povezanih s vezikularnim transportnim sustavima identificirano je metodama molekularnog kloniranja. Otkrili su otvorene okvire za čitanje, što sugerira kodiranje proteina s 12 transmembranskih domena. Ti proteini moraju biti homologni ostalim transportnim proteinima, na primjer proteinima nosačima koji posreduju u rezistenciji na lijekove u bakterijama (Schuldiner, 1994). Promjene u ekspresiji ovih proteina mogu igrati važnu ulogu u regulaciji sinaptičkog prijenosa (Varoqui i Erickson, 1997).

Kateholamini (na primjer, noradrenalin), uneseni u krv životinja, brzo se akumuliraju u organima s obilnom simpatičnom inervacijom, posebno u srcu i slezeni. U ovom slučaju, označeni kateholamini nalaze se u simpatičkim završetcima; simpatički organi ne akumuliraju kateholamine (vidi pregled Browstein i Hoffman, 1994). Ovi i drugi podaci sugeriraju prisutnost transportnog sustava kateholamina u membrani simpatičkog neurona. Ispostavilo se da ovaj sustav ovisi o Na + i da ga selektivno blokiraju neki lijekovi, uključujući kokain i tricikličke antidepresive, poput imipramina. Ima visok afinitet za noradrenalin, a nešto manje za adrenalin. Ovaj sustav ne podnosi sintetički beta-adrenostimulant izoprenalin. Unos neuronskih kateholamina također se naziva unosom tipa 1 (Iversen, 1975). Pročišćavanje proteina i molekularno kloniranje identificirali su nekoliko visoko specifičnih prijenosnika medijatora, posebno prijenosnika dopamina, noradrenalina, serotonina i velikog broja aminokiselina s visokim afinitetom (Amara i Kuhar, 1993; Browstein i Hoffman, 1994; Masson i sur., 1999). Svi oni pripadaju širokoj obitelji proteina, kojima je zajedničko, na primjer, 12 transmembranskih domena. Izgleda da je specifičnost membranskih nosača veća od one u vezikularnim. Uz to, ti nosači služe kao ulazne točke za tvari kao što su kokain (transporter dopamina) i fluoksetin (transporter serotonina).

Takozvani neizravni simpatomimetici (na primjer, efedrin i tiramin) djeluju neizravno, obično uzrokujući bijeg noradrenalina iz simpatičkih završetaka. Dakle, aktivni princip u imenovanju ovih lijekova je sam noradrenalin. Mehanizmi djelovanja neizravnih simpatomimetika složeni su. Svi se oni vežu za nosače koji osiguravaju neuronsko unošenje kateholamina i zajedno s njima prelaze u aksoplazmu; u ovom slučaju, nosač se pomiče na unutarnju površinu membrane i time postaje dostupan za noradrenalin (difuzija olakšana izmjenom). Uz to, ovi lijekovi potiču oslobađanje noradrenalina iz vezikula, natječući se s njima za vezikularne transportne sustave. Rezerpin, koji iscrpljuje zalihe norepinefrina vezikula, također blokira vezikularni transport, ali, za razliku od neizravnih simpatomimetika, u terminal ulazi jednostavnom difuzijom (Bonish i Trendelenburg, 1988).

Pri propisivanju neizravnih simpatomimetika često se uočava ovisnost (tahifilaksija, desenzibilizacija). Dakle, kad ponovo uzmete tiramin, njegova učinkovitost prilično brzo opada. Suprotno tome, ponovljena primjena noradrenalina nije popraćena smanjenjem učinkovitosti. Štoviše, eliminira se ovisnost o tiraminu. Nema definitivnog objašnjenja za ove pojave, iako su iznesene neke hipoteze. Jedan od njih je da je udio noradrenalina koji se istiskuje neizravnom simpatomimetikom malen u usporedbi s ukupnim rezervama ovog neurotransmitera u adrenergičkim terminalima. Pretpostavlja se da ta frakcija odgovara mjehurićima smještenim u blizini membrane, a iz njih se noradrenalin istiskuje manje aktivnim neizravnim simpatomimetikom. Bilo kako bilo, neizravni simpatomimetici ne uzrokuju izlaz s kraja dopamin-β-monooksigenaze i mogu djelovati u okruženju bez kalcija, što znači da njihov učinak nije povezan s egzocitozom.

Postoji i sustav dodatnog neuronskog unosa kateholamina (napadaj tipa 2), koji ima nizak afinitet za noradrenalin, nešto veći za adrenalin, pa čak i veći za izoprenalin. Ovaj je sustav sveprisutan: nalazi se u stanicama glije, jetre, miokarda i drugih. Imipramin i kokain ne blokiraju ekstraneuronski napad. U uvjetima netaknutog usvajanja neurona, njegova je uloga očito beznačajna (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Možda je važnije za uklanjanje kateholamina u krvi nego za inaktivaciju kateholamina oslobođenih živčanim završetcima..

Otpustite. Slijed događaja, uslijed kojih se adrenalin oslobađa iz adrenergičnih završetaka pod djelovanjem živčanog impulsa, nije potpuno jasan. U srži nadbubrežne žlijezde pokretački faktor je djelovanje acetilkolina koji luče preganglijska vlakna na N-holinergičke receptore stanica kromafina. U tom slučaju dolazi do lokalne depolarizacije, Ca2 ulazi u stanicu, a sadržaj kromafinskih granula (adrenalin, ATP, neki neuropeptidi i njihovi prethodnici, kromogranini, dopamin-β-monooksigenaza) oslobađa se eksonitozom. U adrenergičnim terminalima ulazak Ca2 + kroz naponski ograničene kalcijeve kanale također igra ključnu ulogu u konjugaciji depolarizacije presinaptičke membrane (akcijski potencijal) i oslobađanja noradrenalina. Blokada kalcijevih kanala N-tipa uzrokuje smanjenje AN, očito potiskivanjem oslobađanja noradrenalina (Bowersox i sur., 1992.). Mehanizmi egzocitoze pokrenute kalcijem uključuju visoko konzervirane proteine ​​koji osiguravaju vezivanje vezikula na staničnu membranu i njihovu degranulaciju (Aunis, 1998). Porast simpatikusa popraćen je porastom koncentracije dopamin-β-monooksigenaze i kromogranina u krvi. To sugerira da je egzocitoza vezikula uključena u oslobađanje noradrenalina kada su simpatički živci nadraženi..

Ako sinteza i ponovni unos noradrenalina nisu oslabljeni, tada ni dulja iritacija simpatičkih živaca ne dovodi do iscrpljivanja rezervi ovog medijatora. Ako se poveća potreba za oslobađanjem noradrenalina, tada na scenu stupaju regulatorni mehanizmi. usmjeren posebno na aktivaciju tirozin hidroksilaze i dopamin-β-monooksigenaze (vidi gore).

Inaktivacija. Prestanak djelovanja noradrenalina i adrenalina posljedica je: 1) ponovnog uzimanja živčanim završetcima, 2) difuzije iz sinaptičke pukotine i dodatnog unosa neurona, 3) enzimskog cijepanja. Potonji je posljedica dva glavna enzima - MAO i COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Uz to, kateholamini se razgrađuju sulfotransferazama (Dooley, 1998). Istodobno, uloga enzimskog razdvajanja u adrenergičkoj sinapsi mnogo je manja nego u holinergičkoj sinapsi, a ponovni unos ima prvo mjesto u inaktivaciji kateholamina. To se vidi, na primjer, iz činjenice da blokatori ponovnog unosa kateholamina (kokain, imipramin) značajno pojačavaju učinke noradrenalina, dok MAO i COMT inhibitori vrlo slabo. MAO igra ulogu u uništavanju noradrenalina zarobljenog u aksoplazmi. COMT (posebno u jetri) neophodan je za inaktivaciju endogenih i egzogenih kateholamina u krvi.

MAO i COMT rašireni su u tijelu, uključujući i mozak. Njihova koncentracija je najveća u jetri i bubrezima. Istodobno, COMT gotovo nema u adrenergičnim neuronima. Ova se dva enzima također razlikuju u unutarstaničnoj lokalizaciji: MAO je pretežno povezan s vanjskom membranom mitohondrija (uključujući adrenergične završetke), a COMT se nalazi u citoplazmi. Svi ti čimbenici određuju način na koji će se kateholamini razgrađivati ​​u različitim uvjetima, kao i mehanizmi djelovanja niza lijekova. Identificirana su dva MAO izoenzima (MAO A i MAO B), a njihov omjer u različitim neuronima središnjeg živčanog sustava i različitim organima jako varira. Postoje selektivni inhibitori ova dva izoenzima (poglavlje 19). Nepovratni inhibitori MAO A povećavaju bioraspoloživost tiramina koji se nalazi u brojnim namirnicama; budući da tiramin pojačava oslobađanje noradrenalina iz simpatičkih završetaka, hipertenzivna kriza je moguća kada se ti lijekovi kombiniraju s proizvodima koji sadrže tiramin. Selektivni inhibitori MAO B (npr. Selegilin) ​​i reverzibilni selektivni inhibitori MAO A (npr. Moklobemid) rjeđe uzrokuju ovu komplikaciju (Volz i Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO inhibitori koriste se za liječenje Parkinsonove bolesti i depresije (poglavlja 19 i 22).

Većina adrenalina i norepinefrina koji ulaze u krvotok - bilo iz srži nadbubrežne žlijezde ili iz adrenergičnih završetaka - metiliraju se pomoću COMT-a, stvarajući metanefrin, odnosno normetanefrin (slika 6.5). Norepinefrin, oslobođen djelovanjem određenih lijekova (na primjer, rezerpina) iz vezikula u aksoplazmu, MAO u početku deaminira u 3,4-hidroksi aldehid; potonja se reducira aldehid reduktazom u 3,4-dihidroksifeniletilen glikol ili oksidira aldehid dehidrogenazom u 3,4-dihidroksimandelsku kiselinu. Glavni metabolit kateholamina koji se izlučuje urinom je 3-metoksi-4-hidroksimandelična kiselina, koja se često (iako neprecizno) naziva vanilil mandelinska kiselina. Odgovarajući metabolit dopamina koji u bočnom lancu ne sadrži hidroksilnu skupinu je homovanilna kiselina. Ostale reakcije metabolizma kateholamina prikazane su na sl. 6.5. Mjerenje koncentracije kateholamina u krvi i urinu važno je dijagnostičko sredstvo za feokromocitom (kateholamine koji luče tumor).

MAO inhibitori (na primjer, pargilin i nialamid) mogu uzrokovati povećanje koncentracije noradrenalina, dopamina i serotonina u mozgu i drugim organima, što se očituje u raznim fiziološkim učincima. Suzbijanje aktivnosti COMT nije popraćeno živim reakcijama. Istodobno, pokazalo se da je COMT inhibitor entakapon prilično učinkovit kod Parkinsonove bolesti (Chong i Mersfelder, 2000; vidi također poglavlje 22).

Opis za sl. 6.5. Metabolizam kateholamina. I MAO i COMT sudjeluju u inaktivaciji kateholamina, ali slijed njihova djelovanja može biti različit. U prvom slučaju, metabolizam kateholamina započinje oksidacijskom deaminacijom od strane MAO; U tom se slučaju adrenalin i noradrenalin prvo pretvaraju u 3,4-hidroksi-aldehid, koji se zatim reducira u 3,4-dihidroksifeniletilen glikol ili oksidira u 3,4-dihidroksi-aldehid. Prva reakcija drugog puta je njihova metilacija COMT-a na metanefrin, odnosno normetanefrin. Tada djeluje drugi enzim (u prvom slučaju - COMT, u drugom - MAO), a nastaju glavni metaboliti koji se izlučuju mokraćom - 3-metoksi-4-hidroksifeniletilen glikol i 3-metoksi-4-hidroksimandelična (vanilil mandelinska) kiselina. Slobodni 3-metoksi-4-hidroksifeniletilen glikol u velikoj se mjeri pretvara u vanilil mandelinsku kiselinu. 3,4-dihidroksifenil etilen glikol i, u određenoj mjeri, O-metilirani amini i kateholamini mogu se konjugirati sa sulfatima ili glukuronidima. Axelrod, 1966, itd..

Klasifikacija adrenergičnih receptora [uredi | uredi kod]

Da bi se kretalo nevjerojatnom raznolikošću učinaka kateholamina i drugih adrenergičnih tvari, potrebno je dobro znati klasifikaciju i svojstva adrenergičkih receptora. Razjašnjavanje ovih svojstava i onih biokemijskih i fizioloških procesa na koje utječe aktivacija različitih adrenergičkih receptora pomogli su razumjeti raznolike i ponekad naizgled kontradiktorne reakcije različitih organa na kateholamine. Svi su adrenergični receptori međusobno slični u strukturi (vidi dolje), ali povezani su s različitim sustavima drugih medijatora, pa njihova aktivacija dovodi do različitih fizioloških posljedica (tablice 6.3 i 6.4).

Po prvi puta pretpostavku o postojanju različitih vrsta adrenergičkih receptora iznio je Alquist (1948). Ovaj se autor temelji na razlikama u fiziološkim reakcijama na adrenalin, noradrenalin i druge njima bliske tvari. Poznato je da ta sredstva mogu, ovisno o dozi, organu i specifičnoj tvari, uzrokovati kontrakciju i opuštanje glatkih mišića. Dakle, noradrenalin djeluje na njih snažno stimulirajuće, ali slabo - inhibitorno, a izoprenalin - obrnuto; adrenalin ima oba učinka. S tim u vezi, Alqvist je predložio upotrebu oznaka a i β za receptore, čija aktivacija dovodi do kontrakcije i opuštanja glatkih mišića. Iznimka su glatki mišići gastrointestinalnog trakta - aktivacija obje vrste receptora obično uzrokuje njihovo opuštanje. Aktivnost adrenostimulanata u odnosu na β-adrenergičke receptore smanjuje se u seriji izoprenalin> adrenalin norepinefrin, a u odnosu na α-adrenergične receptore - u seriji adrenalin> norepinefrin ”izoprenalin (tablica 6.3). Ova je klasifikacija potvrđena činjenicom da neki blokatori (na primjer, fenoksibenzamin) uklanjaju učinak simpatičkih živaca i adrenostimulansa samo na α-adrenergične receptore, dok drugi (na primjer, propranolol) - na β-adrenergične receptore.

Potom su β-adrenergični receptori podijeljeni na podtipove β1 (posebno u miokardu) i β2 (u glatkim mišićima i većini drugih stanica). To se temeljilo na činjenici da adrenalin i norepinefrin imaju jednak učinak na β1-adrenergične receptore, ali adrenalin djeluje 10-50 puta jače na β2-adrenergične receptore (Lands i sur., 1967). Razvijeni su selektivni blokatori β1- i β2-adrenergičnih receptora (poglavlje 10). Potom je izoliran gen koji kodira treći podtip β-adrenergičnih receptora, β3 (Emorine i sur., 1989.; Granneman i sur., 1993.). Budući da su β3-adrenergični receptori otprilike 10 puta osjetljiviji na noradrenalin nego na adrenalin i relativno otporni na djelovanje blokatora kao što je propranolol, oni mogu biti odgovorni za atipične reakcije nekih organa i tkiva na kateholamine. Takva tkiva uključuju, posebno, masno tkivo. Istodobno, uloga β3-adrenergičnih receptora u regulaciji lipolize kod ljudi još nije jasna (Rosenbaum i sur., 1993.; Kriefctal., 1993.; Lonnqvist i sur., 1993). Postoji hipoteza da je sklonost pretilosti ili dijabetes melitusu koji nije ovisan o inzulinu u nekim populacijskim skupinama može biti povezana s polimorfizmom ovog gena receptora (Arner i HofTstedt, 1999). Zanimljiva je mogućnost upotrebe selektivnih β3-blokatora u liječenju ovih bolesti (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenergični receptori također su klasificirani u podtipove. Prvi razlog za ovu podjelu bili su dokazi da noradrenalin i drugi α-adrenostimulansi mogu dramatično suzbiti oslobađanje noradrenalina iz neurona (Starke, 1987; vidi također sliku 6.4). Suprotno tome, neki α-blokatori dovode do značajnog povećanja količine noradrenalina oslobođenog tijekom stimulacije simpatičkih živaca. Pokazalo se da ovaj mehanizam suzbijanja oslobađanja noradrenalina prema principu negativne povratne sprege posreduje a-adrenergični receptori koji se po svojim farmakološkim svojstvima razlikuju od onih smještenih na efektorskim organima. Ti presinaptički adrenergični receptori nazvani su a2, a klasični postsinaptički adrenergični receptori a (Langer, 1997). Klonidin i neki drugi adrenostimulansi imaju jači učinak na α2-adrenergičke receptore, i, na primjer, fenilfrin i metoksamin, na α1-adrenergičke receptore. Malo je podataka o prisutnosti presinaptičkih α1-adrenergičnih receptora u neuronima autonomnog živčanog sustava. Istodobno, α2-adrenergični receptori pronađeni su u mnogim tkivima i na postsinaptičkim strukturama, pa čak i izvan sinapsi. Dakle, aktivacija postsinaptičkih a2-adrenergičnih receptora u mozgu dovodi do smanjenja simpatičkog tonusa i, očito, u velikoj mjeri određuje hipotenzivni učinak klonidina i sličnih lijekova (poglavlje 10). S tim u vezi, koncept isključivo presinaptičkih a2-adrenergičnih receptora i postsinaptičkih a1-adrenergičnih receptora treba smatrati zastarjelim (tablica 6.3).

Metodama molekularnog kloniranja identificirano je još nekoliko podskupina unutar oba podtipa α-adrenergičnih receptora (Bylund, 1992.). Pronađene su tri podskupine a, -adrenoreceptora (a1A, a1B i a1D; tablica 6.5), koje se razlikuju po farmakološkim svojstvima, strukturi i raspodjeli u tijelu. Istodobno, njihove funkcionalne značajke gotovo da nisu proučavane. Među a2-adrenergičkim receptorima također su izdvojene 3 podskupine a2B i a2C; tab. 6.5), razlikujući se u raspodjeli u mozgu. Moguće je da barem a2A-adrenergični receptori mogu igrati ulogu presinaptičkih autoreceptora (Aantaa i sur., 1995.; Lakhlani i sur., 1997.).

Molekularne osnove funkcioniranja adrenergičnih receptora [uredi | uredi kod]

Očito su reakcije na aktivaciju svih vrsta adrenergičkih receptora posredovane G-proteinima, koji uzrokuju stvaranje drugih glasnika ili promjenu propusnosti ionskih kanala. Kao što je raspravljeno u Ch. 2, takvi sustavi uključuju 3 glavne proteinske komponente - receptor, G-protein i efektorski enzim ili kanal. Biokemijske posljedice aktivacije adrenergičkih receptora uglavnom su iste kao i M-holinergički receptori (vidi gore i tablicu 6.4).

Struktura adrenergičnih receptora [uredi | uredi kod]

Adrenergički receptori su obitelj srodnih proteina. Uz to, strukturno i funkcionalno su slični velikom broju drugih receptora povezanih s G-proteinima (Lefkowitz, 2000.), od M-holinergičkih receptora do fotoreceptorskog proteina rodopsina (poglavlje 2). Studije vezanja liganda, uporaba specifičnih oznaka i ciljana mutageneza pokazale su da su konzervirane transmembranske domene od ključne važnosti za afinitet receptora za ligande (Strader i sur., 1994.; Hutchins, 1994.). Očito stvaraju svojevrsni ligandni džep, sličan onom koji tvore transmembranske domene rodopsina za mrežnicu kovalentno vezanu za njega. U različitim modelima, kateholamini su smješteni u ovom džepu paralelno (Strader i sur., 1994.) ili okomito (Hutchins, 1994.) na površinu membrane. Dešifriranje kristalne strukture rodopsina omogućilo je potvrđivanje niza hipoteza o strukturi receptora povezanih s G-proteinima (Palczewski i sur., 2000.).

Beta-adrenergični receptori [uredi | uredi kod]

Aminokiselinska sekvenca transmembranskih domena (čineći navodni džep za epinefrin i norepinefrin) sve tri podvrste β-adrenergičkih receptora bila je 60% slična. Metoda usmjerene mutageneze u β2-adrenergičnom receptoru otkrila je aminokiseline koje djeluju u interakciji s pojedinim funkcionalnim skupinama molekula kateholamina.

Aktivacija svih β-adrenergičnih receptora dovodi do povećanja aktivnosti adenilat ciklaze kroz protein Gs (poglavlje 2; Taussig i Gilman, 1995). Istodobno se akumulira cAMP, aktivira se protein kinaza A, a brojni stanični proteini fosforiliraju se i aktiviraju (vidi dolje). Uz to, protein Gs izravno djeluje na spore kalcijeve kanale površinske membrane srčanih stanica i skeletnih mišića, povećavajući vjerojatnost njihovog otvaranja. To stvara dodatnu priliku za regulaciju funkcije ovih organa..

Proteinska kinaza A (cAMP-ovisna protein kinaza) obično se smatra primarnim ciljem cAMP-a. U neaktivnom je obliku tetramer dviju regulatornih (R) i dviju katalitičkih (C) podjedinica - Vezanje cAMP-a na njega dovodi do 10 000-100 000-puta smanjenog afiniteta regulatornih podjedinica za katalitičke podjedinice, odvajanje regulatornih podjedinica i aktiviranje katalitičkih podjedinica (Francis i Corbin, 1994; Smith i sur., 1999). Aktivna protein kinaza A fosforilira različite stanične proteine, što dovodi do učinaka karakterističnih za aktivaciju β-adrenergičnih receptora. Nakon prestanka djelovanja protein kinaze A, proteini se defosforiliraju pomoću fosfoprotein fosfataza. Specifičnost reakcija kataliziranih protein kinazom A posljedica je činjenice da je povezana s određenim područjima staničnih membrana. Ova je veza, pak, posredovana takozvanim sidrenim proteinima protein kinaze A (Edwards i Scott, 2000).

Tipičan i dobro poznat primjer ovog slijeda reakcija je aktivacija jetrene fosforilaze. Ovaj enzim katalizira reakciju glikogenolize koja ograničava brzinu - pretvorbu glukoze u glukozu-1-fosfat. Njegova se aktivacija događa na sljedeći način: protein kinaza A fosforilira fosforilaznu kinazu, a ona, pak, fosforilira i time aktivira fosforilazu. Zbog ove kaskade reakcija fosforilacije dolazi do značajnog povećanja signala: dovoljno je aktivirati samo nekoliko β-adrenergičnih receptora, tako da se nakon kratkog vremena formira velik broj aktivnih molekula fosforilaze.

Istodobno s aktivacijom jetrene fosforilaze, protein kinaza A fosforilira i time inaktivira drugi enzim, glikogen sintetazu. Ovaj enzim katalizira prijenos ostataka glukoze iz UDP-glukoze u glikogen, a njegova inaktivacija praćena je inhibicijom nastanka potonjeg. Dakle, cAMP ne samo da pojačava stvaranje glukoze iz glikogena, već i potiskuje njezinu sintezu; oboje dovodi do mobilizacije glukoze iz jetre.

Slične reakcije dovode do aktivacije hormonski osjetljive lipaze (triglicerid lipaze) i mobilizacije slobodnih masnih kiselina iz masnog tkiva. Ova lipaza je fosforilirana i na taj se način aktivira protein kinazom A. Dakle, kateholamini dovode do oslobađanja dodatnih supstrata za oksidativni metabolizam.

U srcu aktivacija β-adrenergičnih receptora ima pozitivne inotropne i kronotropne učinke. Kada se ti receptori stimuliraju u kardiomiocitima, koncentracija cAMP raste i pojačava se fosforilacija proteina kao što su troponin i fosfolamban. To može utjecati na unutarstanične tokove Ca3 + i na učinke ovog iona. Uz to, protein Gs može izravno djelovati na sporo kalcijeve kanale, povećavajući vjerojatnost njihovog otvaranja..

Alfa-adrenergični receptori [uredi | uredi kod]

Aminokiselinski slijed svih 6 podskupina α-adrenergičnih receptora uspostavljen je na temelju strukture tri gena α1-adrenergičnih receptora (α1A, α1B i a1D; Zhong i Miimeman, 1999.) i tri gena α2-adrenergičnih receptora (aM, a2B i a2C; Bylund, 1992.). Pokazalo se da je ovaj slijed u skladu s raširenom shemom receptora sa sedam transmembranskih domena, zajedno s G-proteinima. Iako α-adrenergični receptori nisu toliko dobro proučeni kao β-adrenergični receptori, njihova struktura i njihov odnos s afinitetom za ligande i aktivacijom G-proteina uglavnom su isti kao i za β-adrenergične receptore (vidi gore) i druge receptore povezane s G-proteini (pogl. 2). Aminokiselinski slijed transmembranskih domena sve tri podskupine a, -adrenergičkih receptora i sve tri podskupine a2-adrenergičnih receptora bio je 75% sličan.

Istodobno, ar i a2-adrenergični receptori nisu međusobno sličniji od a- i β-adrenergičnih receptora (za 30, odnosno 40%).

Alfa2-adrenergični receptori. Kao što možete vidjeti iz tablice. 6.4, a2-adrenergični receptori mogu se povezati s raznim efektorima (Aantaa i sur., 1995.; Bylund, 1992.). Prvi otkriveni učinak aktivacije ovih receptora bila je inhibicija adenilat ciklaze. Međutim, u nekim se slučajevima, naprotiv, opaža povećanje aktivnosti ovog enzima, posredovano ili Py-podjedinicama G proteina, ili slabom izravnom stimulacijom Gs proteina. Fiziološka uloga povećane aktivnosti adenilat ciklaze nije jasna. Aktivacija a2-adrenergičnih receptora dovodi do otvaranja kalijevih kanala ovisnih o G-proteinima i, kao posljedicu, do hiperpolarizacije. Aktivacija a2-adrenergičnih receptora također može biti popraćena smanjenjem vjerojatnosti otvaranja sporih kalcijevih kanala; ovaj mehanizam je posredovan proteinima G0. Ostali učinci aktivacije ovih receptora uključuju ubrzanje izmjene Na + / H +, povećanje aktivnosti fosfolipaze Cp2 i stvaranje arahidonske kiseline, povećanje hidrolize fosfoinozitila i povećanje unutarstanične koncentracije Ca. Potonji mehanizam je posljedica kontrakcije glatkih mišića pod utjecajem a2-adrenostimulanata. Uz to, pokazano je da aktivacija a2-adrenoreceptora može dovesti do stimulacije mitogenom aktiviranih proteinskih kinaza, očito oslobađanjem Py kompleksa iz G-proteina osjetljivih na toksin hripavca (Della Rocca i sur., 1997.; Richman i Regan, 1998. ). Ovaj i slični mehanizmi uzrokuju aktivaciju tirozin kinaza i čitav sljedeći lanac događaja (slično peptidnim receptorima povezanim s tirozin kinazama). Dakle, a2-adrenergični receptori mogu pokrenuti nekoliko sustava unutarstaničnog prijenosa signala, ali uloga svakog od njih u posljedicama aktivacije ovih receptora još nije jasna. Najvažniju ulogu u inhibiciji oslobađanja noradrenalina iz simpatičkih završetaka i smanjenju središnje simpatičke poruke (što dovodi do smanjenja krvnog tlaka) imaju a2A-adrenoreyeptori (MacMillan i sur., 1996.; Docheity, 1998.; Kable i sur., 2000.). Uz to, ti receptori djelomično posreduju u sedativnom učinku selektivnih a2-adrenostimulansa i njihovoj sposobnosti da smanje potrebnu dozu inhalacijskih anestetika (Lakhlani i sur., 1997.).

Alfa1-adrenergički receptori. Ti su receptori također povezani s različitim unutarćelijskim signalnim mehanizmima. Najvažnije od njih je oslobađanje Ca2 * iz endoplazmatskog retikuluma u citoplazmu. Izgleda da je to posljedica aktivacije fosfolipaze Cβ od strane proteina Gq. Zauzvrat, fosfolipaza Cβ uzrokuje hidrolizu membranskih fosfoinozitida formirajući dva druga medijatora, DAG i IF3. Potonji, djelujući na odgovarajući receptor, uzrokuje oslobađanje Ca iz endoplazmatskog retikuluma; DAH je moćan aktivator protein kinaze C (Berridge, 1993), koja se uz to aktivira kalcijem. Promjene u aktivnosti proteinskih kinaza - ne samo protein kinaze C, već i, na primjer, brojnih Ca2 + -kalmodulin-ovisnih proteinskih kinaza (Dempsey i sur., 2000.; Braun i Schulmanm, 199S.) - važna je komponenta odgovora na aktivaciju a1-adrenergičnih receptora. Tako u nekih životinjskih vrsta a1-adrenergični receptori potiču mobilizaciju glukoze iz jetre; to se provodi, prvo, zbog aktivacije fosforilaze kinaze oslobođenim kalcijem, i drugo, zbog fosforilacije protein kinazom C i, kao posljedica toga, inaktivacije glikogen sintetaze. Općenito, protein kinaza C fosforilira mnoge supstrate, uključujući membranske proteine ​​koji tvore ionske kanale, pumpe i izmjenjivače (na primjer, Ca2 + -ATPaza). Možda su ti mehanizmi uključeni u regulaciju ionskih propusnosti..

Stimulacija a1-adrenergičkih receptora također dovodi do aktivacije fosfolipaze A2 i stvaranja arahidonske kiseline. Njegov metabolizam duž putova ciklooksigenaze i lipoksigenaze popraćen je stvaranjem prostaglandina, odnosno leukotriena (poglavlje 26). Alfa1-adrenostimulansi (uključujući adrenalin) uzrokuju povećanje aktivnosti fosfolipaze A2 u mnogim tkivima i staničnim kulturama, što ukazuje na važnost ovog puta. Fosfatidna kiselina nastaje iz lecitina (fosfatidilkolin) pod djelovanjem fosfolipaze D. Potonji sam može igrati ulogu drugog medijatora, uzrokujući oslobađanje kalcija iz endoplazmatskog retikuluma, ali uz to se pretvara u DAG. Nedavno se pokazalo da fosfolipaza D služi kao točka primjene ADP-ribozilirajućeg faktora (ARF), što znači da može igrati ulogu u regulaciji unutarstaničnog transporta makromolekula. Napokon, postoje dokazi da u glatkim mišićima aktivacija a-adrenergičnih receptora utječe na spore kalcijeve kanale kroz G-proteine.

U većini glatkih mišića povećanje unutarstanične koncentracije Ca + uzrokuje smanjenje uslijed aktiviranja protein-kinaza ovisnih o kalcijumu, na primjer, Ca2 + -kalmodulin-ovisna kinaza lakih lanaca miozina (u glatkim mišićima kontrakcija se pokreće upravo fosforilacijom ovih lanaca; Stull i sur., 1990). S druge strane, u glatkim mišićima gastrointestinalnog trakta, povećanje unutarstanične koncentracije Ca3 * nakon aktivacije a1-adrenergičnih receptora dovodi, naprotiv, do opuštanja - kao rezultat otvaranja kalijevih kanala ovisnih o Ca2 + i hiperpolarizacije (McDonald i sur., 1994.).

Kao i u slučaju α2-adrenergičnih receptora, postoji dovoljno dokaza da se vjeruje da stimulacija α1-adrenergičnih receptora dovodi do aktivacije mitogena i drugih protein kinaza (na primjer, fosfatidilinozitol-3-kinaze) koje reguliraju rast i proliferaciju stanica (Dorn i Brown, 1999; Gutkind, 1998). Dakle, dugotrajna stimulacija ovih receptora pospješuje rast kardiomiocita i vaskularnih glatkih mišića..

Lokalizacija adrenergičkih receptora [uredi | uredi kod]

Presinaptički a2- i β2-adrenergični receptori igraju važnu ulogu u regulaciji oslobađanja noradrenalina iz simpatičkih završetaka. Uz to, presinaptički a2-adrenergični receptori mogu suzbiti oslobađanje drugih medijatora iz središnjeg i perifernog neurona. Postsinaptički a2- i β2-adrenergični receptori nalaze se na mnogim vrstama neurona u mozgu. Na periferiji se posinaptički a2-adrenergični receptori nalaze na glatkim mišićima žila i drugim organima (aktivacija tih receptora dovodi do kontrakcije glatkih mišića), lipocitima i sekretornim epitelnim stanicama (u crijevima, bubrezima i endokrinim žlijezdama). Postsinaptički β2-adrenergični receptori prisutni su u miokardu koji radi (njihovu aktivaciju prati pozitivan inotropni učinak), na glatkim mišićima krvnih žila i drugim organima (aktivacija je popraćena opuštanjem). I a2- i β2-adrenergični receptori često se nalaze u područjima udaljenim od adrenergičkih terminala. Takvi se ekstrasinaptički receptori najčešće nalaze na vaskularnim glatkim mišićima i krvnim stanicama (trombociti i leukociti); mogu se aktivirati uglavnom kateholaminima u krvi (adrenalin).

Postsinaptički a1- i β1-adrenergični receptori, naprotiv, u perifernim organima obično se nalaze izravno u regiji adrenergičnih završetaka i stoga se aktiviraju uglavnom posrednikom koji se oslobađa s tih završetaka. Ima ih i u mozgu sisavaca..

Raspodjela pojedinih podskupina a1- i a2-adrenergičnih receptora (vidi gore) nije u potpunosti razumljiva. Metodom fluorescentne hibridizacije in situ za detekciju RNA receptora i korištenjem antitijela specifičnih za pojedine podskupine receptora, pokazano je da α2A-adrenergični receptori u mozgu mogu biti i presinaptički i postsinaptički. Ovi i drugi podaci sugeriraju da receptori ove podskupine igraju ulogu presinaptičkih autoreceptora u središnjim adrenergičkim neuronima (Aantaa i sur., 199S; Lakhlani i sur., 1997.). Sličnim metodama utvrđeno je da α1A-adrenergični receptori prevladavaju u glatkim mišićima prostate (Walden i sur., 1997.).

Desenzibilizacija [uredi | uredi kod]

Dugoročni učinak kateholamina na tkivo popraćen je postupnim smanjenjem reakcije na njih. Ova pojava, koja se naziva ovisnost, refrakternost, tahifilaksa i desenzibilizacija, značajno ograničava trajanje i učinkovitost kateholamina i sličnih tvari (poglavlje 2). Desenzibilizacija je široko poznata, ali njezini mehanizmi nisu u potpunosti razumljivi. Oni su detaljno proučeni na primjeru β-adrenergičnih receptora čija aktivacija dovodi do stvaranja cAMP.

Postoje dokazi da je veličina odgovora tkiva na kateholamine regulirana na različitim razinama, uključujući receptore, G-proteine, adenilat-ciklazu i fosfodiesterazu. Dakle, desenzibilizacija može biti posljedica različitih mehanizama; u skladu s tim, može se manifestirati na različite načine. Ponekad se (posebno s promjenama na razini receptora) tiče samo β-adrenostimulansa. To je takozvana homologna desenzibilizacija. U drugim slučajevima, kao odgovor na djelovanje β-adrenostimulansa, smanjuje se odgovor na mnoge tvari koje pojačavaju receptorski vezanu sintezu cAMP. Ta se desenzibilizacija naziva heterolognom; može biti uzrokovana promjenama na razini receptora, ali može utjecati i na druge faze unutarćelijske signalne kaskade.

Jedan od najvažnijih mehanizama za brzu regulaciju funkcije β-adrenergičnih receptora je fosforilacija tih receptora kada ih stimulira ligand. Kao rezultat, smanjuje se osjetljivost receptora na kateholamine. Ova fosforilacija može biti posljedica različitih proteinskih kinaza, ali posljedice su iste - vezanje receptora na Gs-protein nije odvojeno i, kao posljedica toga, smanjuje se aktivacija adenilat ciklaze..

Heterološka desenzibilizacija [uredi | uredi kod]

Jedna od protein kinaza koje fosforiliraju receptore povezane s G-proteinima je protein kinaza A. Kao što je već spomenuto, aktivira se cAMP, koji proizvodi adenilat ciklaza; potonji se pak aktivira stimulacijom β-adrenergičnih receptora. Dakle, protein kinaza A daje negativne povratne informacije: kao odgovor na stimulaciju, β-adrenergični receptori su fosforilirani i desenzibilizirani (Hausdorff i sur., 1990). Pokazano je da se fosforilacija β2-adrenergičnih receptora događa u distalnom području treće unutarćelijske petlje i u proksimalnom području unutarćelijske (C-terminalne) domene (slika 6.6). Heterološka desenzibilizacija nastala je zbog fosforilacije regije treće unutarćelijske petlje (Clark i sur., 1989.). Očigledno, to mijenja konformaciju receptora i, kao posljedicu, narušava njegovu vezu s proteinom Gs.

Opis za sl. 6.6. Mjesta fosforilacije β2-adrenoreceptora. Na izvanstaničnoj strani prikazani su navodni disulfidni mostovi između dvije izvanstanične petlje, a u području izvanstanične (N-terminalne) domene prikazana su dva karakteristična mjesta glikozilacije asparaginske kiseline (PR). Na citoplazmatskoj strani prikazana su mjesta fosforilacije protein-kinazom A i P-adrenergičkim receptorima kinaze. Fosforilacija unutarćelijske (C-terminalne) domene p-adrenergičnom receptor-kinazom dovodi do vezanja na p-arestinski receptor i narušavanja vezanja receptora na G protein. Ovaj mehanizam temelji se na homolognoj desenzibilizaciji, dok fosforilacija protein kinazom A dovodi do heterologne desenzibilizacije (vidi tekst). Cik-cak slika prikazuje palmitoilnu skupinu kovalentno povezanu u p2-adrenergičnom receptoru sa Cis341. KBA - kinaza β-adrenergičnih receptora, PKA - protein kinaza A. Collins i sur., 1992.

Homologna desenzibilizacija [uredi | uredi kod]

Posebna protein kinaza, β-adrenergični receptor kinaza, fosforilira samo te receptore i to samo kada je s njima povezan stimulans (Benovic et al., 1986). Ispostavilo se da pripada obitelji od najmanje šest receptorskih kinaza povezanih s G-proteinima. Te kinaze, koje tvore familiju receptorskih kinaza povezanih s G-proteinima (GRK), fosforiliraju i time reguliraju funkciju brojnih receptora u ovoj obitelji. Budući da kinaze iz obitelji GRK djeluju samo na aktivirane receptore povezane sa stimulansima, oni pružaju homolognu - liganda specifičnu - desenzibilizaciju. Struktura svih kinaza obitelji GRK je slična (Krupnick i Benovic, 1998; Pitcher i sur., 1998). Primjer takvih kinaza je GRK1 kinaza, koja se prije zvala rodopsin kinaza. Ovaj enzim regulira funkciju fotoreceptorskog proteina rodopsina. Kinaza GRK1 nalazi se pretežno u šipkama i čunjevima, a, na primjer, GRK2 kinaza se nalazi u širokom rasponu stanica. Za pravu lijenost, GRKI kinaza jedina je kinaza ove obitelji za koju je uspostavljen supstrat (rodopsin); za ostatak kinaza obitelji GRK nije pronađena jasna povezanost s jednim ili drugim receptorima. Β-adrenoreceptori koje aktiviraju stimulansi u interakciji s proteinom Gs, uzrokujući njegov raspad u podjedinicu a i Py kompleks (poglavlje 2). Potonji ostaje fiksiran na staničnoj membrani pomoću lipidnog (geranil-geranilnog) ostatka i istodobno očito potiče vezanje na membranu β-adrenergičnog receptora kinaze (GRK I kinaza) ili stabilizira tu vezu. To osigurava fosforilaciju β-adrenergičnog receptora vezanog za stimulans i aktiviranog, što se događa u području višestrukih ostataka serina u blizini C-terminalnog fragmenta (slika 6.6).

Domena koja veže kompleks Ru također je prisutna u GRK3 kinazi. Kinaze GRK4 i GRK6 sadrže ostatke palmitinske kiseline, a kinaza GRK5 sadrži dvije glavne domene koje vežu fosfolipid (Krupnick i Benovic, 1998). Kinaze iz obitelji GRK fosforiliraju mnoge druge receptore povezane s G-proteinima (uključujući adrenergičke receptore a1A i a2A, trombinske receptore, angiotenzinske receptore) i neke druge proteine. Inhibitori kinaza obitelji GRK mogu smanjiti ozbiljnost desenzibilizacije, a prekomjerna ekspresija kinaza obitelji GRK u kardiomiocitima smanjuje njihov odgovor na β-adrenostimulanse (Koch i sur., 1995). Zanimljivo je da je smanjenje ovog odgovora često kod zatajenja srca i postoje dokazi da takvi pacijenti povećavaju ekspresiju kinaza iz obitelji GRK u miokardu (Lingerer i sur. 1993).

Ako fosforilacija receptora vezanog za G-protein proteinskom kinazom A izravno dovodi do desenzibilizacije, tada je fosforilacija sama po sebi kinazama iz porodice GRK očito nedovoljna. Vjeruje se da se mora dogoditi još jedna reakcija, u kojoj se određeni protein kombinira s fosforiliranim receptorom i alosteričnom modifikacijom blokira njegovu interakciju s G-proteinom. Zapravo govorimo o cijeloj obitelji proteina koji djeluju na sličan način na mnoge receptore (Krupnick i Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). U slučaju receptora povezanih s G-proteinima, taj se protein naziva p-arestin (od engleskog ареštiti - zadržavati, zaustaviti), a u slučaju fotoreceptorskih stanica jednostavno arestinin. Fosforilacija receptora dramatično ubrzava njegovo vezanje za arestine. Ovo vezanje igra kritičnu ulogu u regulaciji staničnih odgovora na aktivaciju receptora..

Uz to, učinak na receptore stimulansa uzrokuje brzu (u roku od nekoliko minuta) reverzibilnu internalizaciju receptora i sporiji (u roku od nekoliko sati) pad njihovog broja. Značenje internalizacije nije potpuno jasno. Postoje dokazi da on igra ulogu u nekim (Daaka i sur., 1998.), ali ne u svim slučajevima stimulacije mitogenom aktiviranih proteinskih kinaza kao odgovor na aktivaciju receptora povezanih s G-proteinima (Schramm i Limbird, 1999.; Pierce i sur., 2000). S kvantitativnog gledišta, značaj internalizacije za desenzibilizaciju može biti mali, posebno jer se u mnogim stanicama u fazama između aktivacije β-adrenergičnog receptora i završnih reakcija efektorskih proteina događa značajan porast signala. Ipak, postoje dokazi da se tijekom internalizacije receptori mogu defosforilirati i vratiti im osjetljivost na stimulanse. Smanjenje broja receptora dovodi do dugotrajne desenzibilizacije. Nema sumnje da je posredovano s nekoliko mehanizama, uključujući promjene u brzini obrta receptora, transkripciju njihovih gena i stabilnost njihove mRNA. Ti su procesi složeni i nisu u potpunosti razumljivi (Collins i sur., 1992.).

Postoje dokazi o internalizaciji i smanjenju broja a2-adrenergičnih receptora, iako su ti procesi vrlo različiti za različite podskupine (Saunders i Limbird, 1999; Heck i Bylund, 1998). Uz to su brojna ispitivanja pronašla internalizaciju i fosforilaciju nakon aktivacije stimulansom i α-adrenergičkim receptorima (Wang i sur., 1997.; Diviani i sur., 1997.; Garcia-Sainz i sur., 2000.).

Diuretici (diuretici): uporaba, klasifikacija, djelovanje, indikacije i kontraindikacije, nuspojave

Otvorite ovalni prozor